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追踪2022 SABCS前沿热点，看大咖详解吡咯替尼新辅助治疗重要价值。
一年一度的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月6日-12月10日以线上及线下的形式召开，大会纳入了一系列乳腺癌领域前沿、重磅研究进展。 陆军军医大学第一附属医院乳腺甲状腺外科名誉主任姜军教授 牵头开展的表柔比星+环磷酰胺+吡咯替尼序贯多西他赛+曲妥珠单抗+吡咯替尼（ECPy-THPy）作为II-III期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的一项多中心、II期试验以poster形式亮相于本次SABCS大会（OT2-22-01） [1] ，疗效数据显示总体病理学完全缓解（tpCR）率达到68.6%，这不仅验证了既往吡咯替尼新辅助治疗的II期小样本研究成果，而且再次彰显出含吡咯替尼新辅助治疗方案的卓越实力。医学界肿瘤频道特邀姜军教授就相关研究数据以及吡咯替尼新辅助治疗的重要价值发表真知灼见。
01 疗效惊艳——
吡咯替尼新辅助治疗II期小样本研究初战告捷
早在2019年时，姜军教授就已牵头开展了一项含吡咯替尼的新辅助治疗II期研究 [2] ，共纳入20例I-III期HER2阳性乳腺癌患者，被分配接受8个周期的吡咯替尼(Py)联合4个周期的表柔比星 (E) 和环磷酰胺 (C)，随后接受4个周期的多西他赛 (T) 和曲妥珠单抗 (H) 新辅助治疗（称为Py+EC-TH方案，每3周为一个周期）。结果显示，共19例患者完成治疗和最终手术。tpCR率高达73.7%，在短期随访期间未发生复发或转移。4个周期和8个周期的客观缓解率 (ORR) 分别达到75%和100%。姜军教授表示，这项II期研究是首次在HER2阳性乳腺癌患者中评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗新辅助治疗的有效性和安全性，突破性的tpCR率令人称赞，研究成果已于2020年正式发表于国际权威期刊。
在谈到为何进一步开展吡咯替尼新辅助治疗研究探索时，姜军教授表示：“对于新药研究的常规思路都是从晚期解救治疗逐步过渡到早期（新）辅助，但考虑到研究周期十分漫长，所以经过与专家组讨论，我们决定从新辅助治疗领域进行突破，2019年期间开展的吡咯替尼新辅助治疗研究，其tpCR率高达73.7%，可以说非常出人意料，也让我们对吡咯替尼新辅助治疗的作用有了更大的期待。同时我们也看到早期的II期临床研究是仅纳入20例患者的小样本探索性试验，研究结果是否具有普适性，还需要开展扩大样本量的临床试验加以验证。此外，持续探索也是为了发现更多采用含吡咯替尼新辅助治疗方案的疗效规律。最后的确证结果表明吡咯替尼新辅助治疗效果确实不错，此次能够荣登SABCS国际舞台，也让我们对开展后续工作充满信心。”
02 再现佳绩——
吡咯替尼实力卓越彰显新辅助治疗重要价值
本次亮相于SABCS大会的II期研究 [1] 中，在2020.5至2022.5期间，共纳入175例来自中国18个研究中心的II-III期HER2阳性乳腺癌患者，接受表柔比星+环磷酰胺+吡咯替尼*4个周期，然后序贯多西他赛+曲妥珠单抗+吡咯替尼*4个周期（简称ECPy-THPy方案，共8个周期）的方案治疗。在156例可评估人群中，tpCR率高达68.6%（107/156；95%CI，60.7%-75.8%），其中HR阴性疾病患者的tpCR率在数值上高于HR阳性疾病患者（74.0% [95%CI, 62.4%-83.5%] vs. 63.9% [95%CI, 52.6%-74.1%]），但无统计学显著性（P=0.236）。156例患者中 Miller-Payne 4 级和5级病理反应分别为24例（15.4%）和107例（68.6%）。关于术前新辅助治疗的临床缓解，156例患者中29例(18.6%)获得完全缓解（CR），110例（70.5%）获得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为89.1%（95%CI，83.1%-93.5%）。
吡咯替尼新辅助治疗研究再次斩获佳绩，tpCR 率高达68.6%，充分验证了既往小样本II期研究成果。对此，姜军教授指出：“在吡咯替尼新辅助治疗的临床研究和实践过程中，我们发现吡咯替尼新辅助治疗的价值不仅仅在于肿瘤缩小或者达到较高的pCR率，还在于它治疗起效非常快，大多数患者在1、2个周期之后就能看到明显的肿瘤缩小，而这在既往的新辅助治疗研究中未曾观察到。这样的积极结果对于患者和医生而言都是很大的鼓舞，而且我们也发现接受含吡咯替尼新辅助治疗方案的患者依从性会更好，这也是得益于他们能够很快地感受到吡咯替尼的新辅助治疗获益。”
在进一步谈到含吡咯替尼新辅助治疗方案的价值时，姜军教授还回顾了PHEDRA研究 [3] 以及Panphila研究 [4] 的重要成果。PHEDRA研究是由吴炅教授牵头开展的吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究，该方案使用周期为4周期，根据独立中心评估，吡咯替尼组的tpCR率和bpCR率都显著高于安慰剂组，两组的tpCR率分别为41%和22%，bpCR率分别为43.8%和23.7%。且两组的ORR分别为91.6%和81.9%。基于该研究成果，2022年6月，吡咯替尼与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗适应症获批。Panphila单臂II期研究评价了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂用于早期乳腺癌新辅助治疗，共6个周期，结果显示pCR率为55.1%。
从上述吡咯替尼新辅助治疗研究进展来看，似乎用药周期越长，患者的治疗效果越好，但这是否能形成一种规律，还有待进一步探究。总体而言，尽管最初的研究设计、入组患者、含吡咯替尼新辅助治疗方案以及治疗周期均不同，但以吡咯替尼为基础的新辅助治疗研究都取得了突破性的治疗获益。目前吡咯替尼新辅助治疗适应症已经获批，并且《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022年精要版》 [5] 中已经将吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗纳入新辅助治疗的“考虑”方案，这些都共同印证着吡咯替尼新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的重要价值。
另外，姜军教授还特别介绍了他们团队开展的一项探索PIK3CA突变与含吡咯替尼新辅助治疗方案获得pCR相关性的研究 [6] ，目前研究成果已经正式发表于国际肿瘤学知名期刊《British Journal of Cancer》。“我们旨在通过这样一类研究探索吡咯替尼新辅助治疗的biomarker，帮助筛选出能够获得pCR的优势人群。关于PIK3CA突变对吡咯替尼新辅助治疗疗效影响的具体作用和机制等问题，目前还在继续研究中，但很快会有新的结果公布。当然，在不断探索的过程中，我们也会逐渐获得新的发现，不仅拓展了我们外科医生的视野，同时也促进了新辅助治疗研究领域的深入发展，最终为患者带来更大生存获益。总而言之，在乳腺癌新辅助治疗研究领域，吡咯替尼功不可没，”姜军教授强调。
03 效不更方——
吡咯替尼新辅助治疗较高pCR率为辅助治疗提供有力支持
新辅助治疗的目的在于肿瘤降期，使局部晚期不可手术患者获得手术机会，同时让有保乳意愿的患者缩小肿瘤实现保乳 [5] 。术后是否达到pCR，对评价新辅助治疗效果、决定术后辅助治疗方案具有重要参考价值。姜军教授牵头开展的早期小样本研究中患者在完成了新辅助治疗预先计划的治疗周期后，tpCR率高达73.7%，而这次SABCS披露的数据也显示达到68.6%。而回顾其他TKI联合曲妥珠单抗和化疗的新辅助治疗研究，拉帕替尼的NeoALTTO研究 [7] 中tpCR率为46.8%、CHER-LOB研究 [8] 中tpCR率为46.7%；奈拉替尼的NSABP-FB7研究 [9] 中tpCR率为50%（但由于样本不足，无法检测到统计学显著性）。或者是曲帕双靶联合化疗的新辅助治疗研究，NeoSphere研究 [10] 中tpCR率为39.3%，专门针对亚洲患者的III期PEONY研究 [11] 中tpCR率为39.3%。所以从新辅助治疗的疗效数据上看，吡咯替尼的tpCR率十分亮眼，这也为后续吡咯替尼继续用于辅助治疗提供了强有力的证据支持。而且《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》 [12] 也明确指出，对于足疗程新辅助治疗后已经达到pCR的患者，术后辅助治疗可继续原来的靶向治疗。
姜军教授进一步发表了对于（新）辅助治疗的深刻看法，新辅助治疗是一个外科话题，其理论基础源于辅助治疗研究结果，但二者的治疗目的不同。目前国内外指南均指出，对于单靶或者双靶新辅助治疗达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者，术后仍然要完成至少1年的辅助靶向治疗。而且姜军教授通过列举真实案例强调了术后辅助治疗的重要性，并再次指出单纯达到pCR并不足够，仍需要后续的强化辅助治疗，以减少疾病的复发。但是吡咯替尼辅助治疗的具体用药时间或者用到什么程度停药，还需要进一步的深入探索。
04 可防可控——
吡咯替尼治疗相关腹泻不影响总体疗效
在安全性方面，175例有安全性数据的患者中，最常见的≥3级不良事件包括腹泻（54.3%）、白细胞计数降低（5.1%）和中性粒细胞计数降低（4.6%） [1] 。未发生给药相关死亡。尽管治疗周期相对较长，但是总体安全性良好。由于发生率相对较高，吡咯替尼治疗相关腹泻备受临床医生重点关注。但是姜军教授强调，吡咯替尼引起的腹泻通常在疾病早期出现，并随着用药时间的延长，腹泻发生情况会大大改善，患者的耐受性也相应提高。而且腹泻完全可防可控，通过吡咯替尼用药期间给予止泻剂、降低剂量等措施可以有效缓解，几乎没有患者因为腹泻不耐受而停药。总体而言，腹泻并不会影响总体治疗效果。
含吡咯替尼的新辅助治疗方案能为HER2阳性乳腺癌患者带来较高的pCR率，已经得到了多项临床研究的证实，并且总体安全性良好，腹泻管理可防可控。基于新辅助治疗的良好获益，吡咯替尼在辅助治疗领域的应用极具前景。目前吡咯替尼已经获批新辅助治疗适应症，并且纳入了2022 年CBCS指南推荐，这些成果都共同印证了以吡咯替尼为基础的联合方案用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的重要价值。
专家简介
姜军 教授
陆军军医大学第一附属医院乳腺甲状腺外科名誉主任。
兼任：
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组副组长
《中华乳腺病杂志（电子版）》主编。
先后主持和承担包括国家卫生行业科研专项在内的国家及省部级课题20余项。主编专著3部。以第一作者和通讯作者发表论文300余篇，其中在国外SCI期刊发表论文60余篇。获批发明专利3项，实用新型专利6项。获得包括中华医学科技奖一等奖、军队医疗成果一等奖等奖项7项。2010年获我国乳腺癌研究个人荣誉最高奖“金显宅乳腺癌研究纪念奖”。
参考文献：
[1].Shi QY, Qi XW, Tang P, et al. Epirubicin, cyclophosphamide and pyrotinib followed by docetaxel, trastuzumab and pyrotinib as neoadjuvant therapy for stage II-III HER2-positive breast cancer: a single-arm, multicenter phase 2 trial. 2022 SABCS. OT2-22-01.
[2].Xuhong J, Qi X, Tang P, et al. Neoadjuvant Pyrotinib plus Trastuzumab and Chemotherapy for Stage I-III HER2-Positive Breast Cancer: A Phase II Clinical Trial. Oncologist. 2020 Dec;25(12):e1909-e1920.
[3].Wu J, Liu ZZ, Yang HJ, et al. Pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer (PHEDRA): A randomized, double-blind, multicenter, phase 3 study.2021 SABCS. Abstract PD8-08.
[4].Liu Z, Wang C, Chen X, et al. Pathological response and predictive role of tumour-infiltrating lymphocytes in HER2-positive early breast cancer treated with neoadjuvant pyrotinib plus trastuzumab and chemotherapy (Panphila): a multicentre phase 2 trial. Eur J Cancer. 2022 Apr;165:157-168.
[5].《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022年精要版》
[6].Shi Q, Xuhong J, Luo T, et al. PIK3CA mutations are associated with pathologic complete response rate to neoadjuvant pyrotinib and trastuzumab plus chemotherapy for HER2-positive breast cancer. Br J Cancer. 2022 Nov 2.
[7].Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): A randomised, openlabel, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379:633–640.
[8].Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: Results of the randomized phase II CHERLOB study. J Clin Oncol 2012;30:1989–1995.
[9].Jacobs SA, Robidoux A, Abraham J et al. NSABP FB-7: A phase II randomized neoadjuvant trial with paclitaxel + trastuzumab and/or neratinib followed by chemotherapy and postoperative trastuzumab in HER2(+) breast cancer.Breast Cancer Res 2019;21:133.
[10].Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): A randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:25–32.
[11].Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.
[12].《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》
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