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罕见靶点耐药病例分享~
目前，越来越多罕见靶点突变的非小细胞肺癌（NSCLC）已经有高选择性的靶向治药物可用，并且临床可及性不断提高，造福了大量患者，生存时间得到了明显延长。然而，日益丰富的靶向治疗选择也对临床规范化治疗提出了挑战。在临床实践中，应该如何为患者个体化选择恰当的药物？如何合理的安排给药顺序？靶向治疗耐药后如何应对？本文和大家分享一例EGFR 20号外显子插入（ex20ins）突变病例 [1] 和一例ROS1重排的NSCLC病例 [2] ，以期对临床罕见靶点突变治疗提供参考。
病例一：多线治疗失败的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC，如何逆转病情？
病例简介
该病例为49岁非吸烟女性，2018年6月因“呼吸困难和胸痛”就诊，最终诊断为晚期NSCLC（cT4N3M1c IV期）。CT检查显示，右肺上叶肺门旁肿块（7.5 cm），伴心包积液、双肺结节和多发骨转移灶。活检提示肺腺癌，甲状腺转录因子1 (TTF1) 呈阳性，聚合酶链反应（PCR）检测结果显示EGFR ex20ins，并且通过二代测序（NGS）进行循环肿瘤DNA 检测确认为EGFR P772_H773insPNP突变以及TP53共突变。
患者从2018年7月开始接受卡铂+培美曲塞一线治疗，4个周期后继续使用培美曲塞维持治疗1年，疗效评价为部分缓解（PR）。2019年7月患者复查CT时发现肺部病灶和淋巴结进展，因此改用Amivantamab二线治疗，再次达到PR，并维持缓解9个月。
2020年5月，患者背痛加重，且CT检查显示骨转移与淋巴结转移疾病进展（PD）。患者接受二次活检，并进行肺组织NGS检测，排除了组织学转化和可靶向的获得性耐药机制。之后患者接受了姑息性放疗，以及多西他赛+尼达尼布三线治疗，但首次评估发现PD。随后患者使用莫博赛替尼四线治疗，得到了临床改善，再次获得PR。截至病例发表时，缓解已持续了至少8个月。治疗期间，患者不良反应轻微，包括1级甲沟炎、腹泻和皮疹。
图1. 基线（A/B）、莫博赛替尼治疗2个月后（C/D）和莫博赛替尼治疗8个月后（E/F）CT检查结果
病例总结
EGFR ex20ins是EGFR少见突变中最常见的类型，约占所有EGFR突变的4%~12%。目前，临床上EGFR ex20ins检测仍存在挑战。有研究显示，现有的PCR检测平台可能漏检49.1%~51.4%的EGFR ex20ins突变病例。而NGS检测的覆盖范围更广，相较PCR可以更好地识别EGFR ex20ins突变。
与EGFR经典突变不同，EGFR ex20ins突变对传统EGFR-TKI的治疗效果不佳，化疗和免疫治疗的效果也不理想。目前EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案仍是含铂化疗，不过EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab和小分子TKI类药物莫博赛替尼已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于后线治疗，为此类患者带来了长期生存的希望。另外还有多种新药正在探索中，并且已展现出良好的抗肿瘤活性，值得期待。
病例二：ROS1重排NSCLC，靶向治疗为何效果不佳？
病例简介
该病例为42岁男性，有既往吸烟史，因出现“咳嗽和颈部肿胀”就诊，并被诊断为ROS1重排[通过荧光原位杂交（FISH）检测]的IV肺腺癌伴淋巴结和骨转移。脑部MRI检查正常。患者最初接受克唑替尼250mg BID治疗，且耐受性良好，没有任何治疗延误。3个月后复查PET-CT显示，骨和淋巴结PD。
对新发转移性结节重复活检进行NGS检测发现SDC4 -ROS1融合与RET (p.C634Y) 和HRAS (p.G12S)新亚克隆变体。随后使用血液样本每两周进行一次液体活检，追踪到相同的亚克隆变体，并且发现RET亚克隆的等位基因频率增加，且持续存在ROS1融合和HRAS改变。为了确定该患者属于原发还是继发性耐药，医生对诊断时的肿瘤组织进行了NGS检测，结果发现相同的RET亚克隆变体，但未检测到HRAS。
图2.RET和HRAS克隆及其等位基因频率的变化
注：液体活检1和液体活检2在克唑替尼治疗进展后间隔两周进行
病例总结
ROS1重排在NSCLC中较为罕见，发生率只有2%左右。目前国内已经有克唑替尼和恩曲替尼两款TKI类药物获批适应症。然而，关于ROS1靶向治疗耐药的靶内和脱靶机制尚未完全阐明。
有研究表明，靶内激酶结构域突变 G2032R和D2033N，以及脱靶EGFR、KIT旁路信号激活是克唑替尼的耐药机制。此外，体外研究显示，RAS通路激活（KRAS或NRAS突变）是ROS1靶向治疗的原发和继发性耐药机制，但HRAS尚缺乏相关研究。HRAS更常见于鳞状NSCLC病例，在腺癌中也偶有报道，预示着侵袭性更强。
在本例患者中检测到的RET基因 (p.C634Y) 细胞内激酶结构域的亚克隆变异，已经被证明在甲状腺髓样癌（胚系突变）和少数散发性病例中具有致癌性。此外，在一项研究中，有一例ROS1重排NSCLC患者在治疗后检测到RET拷贝数增加，不过在本例患者中没有发现这种情况。
本例患者的治疗过程提示，RET变异可能是克唑替尼原发耐药的机制之一，不过既往文献中尚缺乏关于RET作为克唑替尼耐药机制的报道，因此未来仍需要开展功能和体外研究来进一步阐明。
小结：
综上而言，随着分子检测技术的发展以及各种新药的研发上市，存在EGFR ex20ins、ROS1、MET、RET、NTRK等罕见靶点突变的NSCLC患者已经打破了以往“无药可用”的困境。然而，在罕见靶点诊疗迎来创新性突破的同时，目前临床上仍存在诸多难点。在检测方面，未来仍需要进一步优化检测技术，提高检出率并降低检测成本；同时医护人员也需要加强对罕见靶点检测的重视，提高认知水平和依从性，使更多患者能够及早发现罕见靶点突变。在治疗方面，未来仍需进一步提高患者的用药及性和可负担性，推动精准化、规范化治疗水平的提升，帮助更多肿瘤患者能够更大程度的获益，让肿瘤患者不仅活得久，更活得好！
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审批编号：CN-106651 过期日期：2023-3-1
参考文献
[1]ElenaCorral de la Fuente, et al. Response to Mobocertinib in a patient with advanced Non-Small Cell Lung Cancer harboring EGFR exon 20 insertion after several therapies including Amivantamab. Curr Probl Cancer Case Rep. 2022;5:100145.
[2]Batra U, et al. Unusual Resistance Mechanisms in a Case of ROS1-Rearranged NSCLC: A Case Report. JTO Clin Res Rep. 2022;3(3):100286.
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