铁死亡（Ferroptosis）最早由哥伦比亚大学Dr. Brent R.Stockwell在2012年提出，是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。
铁死亡主要有以下几个特点：
①细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子的累积，同时还会出现脂质过氧化，ROS升高，也有一些调控铁稳态和脂质过氧化代谢等方面的基因发生变化。
②在细胞的细微结构中，会出现比正常细胞小的线粒体，且线粒体膜皱缩，同时线粒体嵴减少或消失，外膜破碎，但细胞核中形态变化不明显。
表1 铁死亡、凋亡、自噬3种可调节细胞死亡方式特征的比较
可调节的细胞死亡
铁死亡
凋亡
自噬
标志性特征
线粒体嵴减少(消失)；
线粒体外膜破裂、皱缩；线粒体颜色深染
染色质凝聚、断裂；核仁消失；细胞核固缩、碎裂；自噬体形成
自噬溶酶体形成
其他特征
铁依赖性细胞核无破裂；细胞膜无破裂
细胞完整细胞皱缩；胞质流出胞膜空泡化
细胞核无变化；细胞膜无变化
检测指标阳性调控因子
ROS、PTGS2上升NADPH下降
细胞色素C释放caspase活化细胞内钙离子增高
LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化
阳性调控因子
Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53
p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射线
ATG家族、Beclin1
阴性调控因子
GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO
Bcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4
mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1
铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征在于脂质过氧化的铁依赖性积累达到致死水平。当细胞胱氨酸运输蛋白受到抑制（如Erastin），胞内谷胱甘肽（GSH）会被耗尽，最终导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的失活，导致脂质过氧化积累，达到一定程度即可诱发细胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接导致这一作用。铁死亡的敏感性与许多生物过程紧密相关，包括氨基酸，铁和多不饱和脂肪酸代谢，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和辅酶Q10的生物合成。并且与哺乳动物退行性疾病（例如：阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病和帕金森综合征）、肿瘤、中风、脑出血、外伤性脑损伤、局部缺血-再灌注损伤和肾衰竭相关的病理性细胞死亡也有关联。铁离子螯合剂可以抑制这一过程，很多抑制或缓解脂质过氧化的药物均可抑制铁死亡的过程，包括亲脂性抗氧化剂，脂质过氧化抑制剂等等，但不能被凋亡或自噬抑制剂抑制。
图1 铁死亡相关疾病
对铁死亡的调控，主要集中在System Xc－、GSH代谢，调控谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。
（1）System Xc－调控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚体组成，嵌于细胞膜表面。SLC7A11是发挥功能的主要亚基，可将胱氨酸转运入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表达可诱导铁死亡发生。p53作为一种抑癌基因，就是通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。同时，研究发现，在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达，这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”，同时削弱p533KR介导的对肿瘤生长的抑制作用。
（2）GSH和GPX4调控：研究认为GPX4是细胞生存的关键，也是铁死亡的核心调控蛋白，GPX4 能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物，抑制脂质过氧化。果不能有效地被Gpx4淬灭，磷脂氢过氧化物能够在过渡金属(如铁)存在的情况下引发催化反应，最终导致细胞死亡。研究发现，若细胞中 GPX4 表达下调则会对铁死亡更敏感；敲降GPX4即可诱导铁死亡发生；相反，若上调 GPX4 的表达，则会产生对铁死亡的耐受。丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性，导致铁死亡发生。RSL3可以直接与GPX4蛋白结合使其失活，诱导脂质ROS产生，导致细胞铁死亡发生。另外，过表达GPX4细胞表现出对RSL3的抵抗性，抑制其诱导的细胞铁死亡。
图2铁死亡通路
（3）ROS调控：诱导铁死亡发生均会导致细胞内脂质ROS升高，从而引起细胞死亡，这也是脂质抗氧化剂可抑制铁死亡的原因。线粒体作为含铁丰富(铁是线粒体氧化呼吸链必需离子)、ROS产生为主的细胞器，被认为是铁死亡发生的重要场所。它既是细胞内产生ROS的重要场所，其脂肪酸代谢又为细胞铁死亡提供特定的脂质前体。p53也能够通过ROS应答和"铁死亡"抑制肿瘤生长。