清朝立国初期，崛起的蒙古准葛尔部在攻灭叶尔羌汗国后，建立了准葛尔汗国。其大汗葛尔丹野心勃勃，企图重建游牧帝国。1687年，准葛尔大军向喀尔喀蒙古诸部发动了侵略战争，由此拉开了准葛尔汗国与清王朝长达70多年的争霸战争的序幕。最后准葛尔人战败，部众或被屠杀，或被同化，最终消失在历史的长河中。
清军在收复西域后，原先被准格尔人扣为人质的回部宗教首领大小和卓重获自由，并在清政府的支持下取得了在南疆的统治地位，但双方很快便决裂了。清政府认为自己作为中原正朔，对西域的统治的合法性可追朔到汉唐，西域乃大清帝国不可分割的一部分。而以大小和卓为首的回部封建主则以麦加为精神家园，认为自己属于伊斯兰世界，因此视清王朝为异教国家，不愿接受其统治，企图重建属于和卓家族的神权统治。
乾隆二十二年，大小和卓趁天山北路之乱再次烽烟四起之际，发动叛乱。次年二月，清军进入西域，开始平叛，初期虽受挫于“黑水之围”，但最终还是取得了平叛战争的胜利。
随着清军平定天山南北路，中原王朝在近10个世纪后，再次重返帕米尔山下。广阔浩瀚的西域地区成为了“新附旧疆”，简称新疆，这也就是新疆名称的由来。
乾隆帝曾夸耀：“岂汉唐宋明诸代，疲中国之财力，而不能得地尺寸者可比！”
《平定伊犁受降图》
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