（报告出品方/作者：西南证券，杜向阳、汤泰萌）
1 NASH概念
非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾 病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂 肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，大约有15%~25%的NAFLD会发展为NASH。
“非酒精性”的真实内涵是指营养过剩、胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱引起的慢性肝损伤。非酒精性脂肪肝经常是由非酒精因素（肥胖、代 谢紊乱）和酒精因素共同导致。随着生活方式的改变以及社交应酬需求的增加，高脂肪高热量饮食合并过量饮酒的情况并不少见，尤其是在 酒文化源远流长的中国。因此，NAFLD合并饮酒的疾病模式是真实世界的现状，即使是非酒精性脂肪肝患者，依然建议戒酒或滴酒不沾。
2020年，悉尼大学Mohammed Eslam教授建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fattyliver disease, MAFLD)。 目前越来越多科学家支持这一改名，认为NAFLD不仅仅是肝病，而是一种涉及全身代谢疾病的肝脏表征。
疾病谱： （1）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：大泡性肝脂变伴或不伴有轻度小叶内炎症或气球样变。肝病进展慢，发生纤维化或肝衰竭风险低。通过改 变生活方式可使60%NAFLD缓解。 （2）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂变合并小叶内炎症或气球样变，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难 以自发缓解，若进一步恶化为肝硬化后，无法逆转。
NASH目前最广泛接受的病理解释是二次打击假说（2 hit hypothesis）。酒精、肥胖、糖尿病等因素作为初次打击，通过氧化应激促使反应性 氧化物增加，而诱发肝脏脂肪聚集。在氧化应激相关的脂质过氧化及炎性细胞因子的作用下，使脂肪变的肝细胞发生第二次打击，造成炎症、坏 死和纤维化。因此，NASH的发生与发展与三种不同的疾病过程——脂肪变性、炎症和纤维化息息相关。
2 NASH空间深度剖析——人数，规模，目前治疗路径
NASH空间几何？——患者人群庞大
NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%，且患病率逐年增加。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果 显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加到31％以上。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。 NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。我国NAFLD发病率已超过了全球的发病率。
NASH空间几何？——市场空间巨大
中国NASH药物复合增长率惊人，到2030年有望达355亿元人民币。中国NASH药物市场从2016年的5亿元人民币增至2020年的7亿元人民币， 复合年增长率为5.5%。未来随着创新药走向大众化，NASH药物市场将会呈现明显的增长势头，到2025年预计将达到32亿元人民币，并于2030 年达到355亿元人民币，期间复合年增长率为37.0%和61.4%。
NASH空间几何？——治疗药物空白
NASH是少数没有任何标准疗法的常见病。目前，NASH的康复途径是通过结合健康饮食和体育锻炼来减重。减重可减少NAFLD/NASH相关的 风险；但如果患者在3-6个月后依旧没有明显改善，则须考虑药物和手术的间接治疗。
NASH空间几何？——未来发展前景广阔
（1）新药获批上市：“未来10-15年将有10余种NASH药物获批”。奥贝胆酸（FXR激动剂）如果能够解决瘙痒和升高低密度胆固醇的副作用，可 能会成为NASH患者首批可用药物之一，其他具有上市潜力的候选药物还包括THR-β 激动剂(MGL-3196）、PPAR激动剂以及GLP-1受体激动剂(如 索马鲁肽)。 （2）联合治疗方案为NASH治疗带来的突破：从抗炎、抗纤维化、缓解肝脏脂肪变性并改善代谢综合征多种作用机制着手。目前最具前景的疗法 是将FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-β激动剂联用。 （3）鉴于非侵入诊断NASH替代侵入性肝穿的必要性，期待会有相对可靠的biomarker作为主要终点获得监管机构认可。 (4) 人源化的肝脏NASH类器官和肝脏芯片可能逐渐取代动物模型并获得更好的临床相关性。
非侵入诊断NASH替代侵入性肝穿——FibroScan诊断
FibroScan是2001年法国埃克森公司（Echosens）研制全球独家拥有的测定肝组织弹性的专用仪器。该设备是一种新型的肝纤维化无创检测仪器， 它通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级，可以部分替代肝穿刺，可完成慢性肝炎的全程诊断；同时该系统也 是一种全新的脂肪肝定量诊断系统，通过计算出超声波的衰减系数（CAP），从而实现对肝脏脂肪病变程度的定量评估，方便临床定期随访患者 脂肪肝进展情况。福瑞股份于2011年7月完成了对Echosens公司的收购。收购完成后，Echosens成为公司全资控股子公司。
3 NASH药物的研发瓶颈
NASH药物研发面临的挑战
MNC争相布局NASH药物，但迄今为止还没有一家公司取得成功。鉴于NASH巨大的临床需求以及治疗空白，包括Gilead、诺华、诺和诺德在内 的许多制药企业均在积极地对NASH药物进行研究，并希冀率先突破 NASH 药物研发，但迄今为止还没有一家公司取得成功。据统计，II期以上 NASH新药管线有三分之一失败。2020 年，作为全球最先进的候选药物之一——Genfit 公司的elafibranor，在一项3 期试验中，未能阻止组织瘢 痕或纤维化的恶化。而在这之前，Gilead 公司的药物 selonsertib 和 诺华/Conatus 的候选药物 emricasan 也都未能在 3 期临床试验中取得成功。 在 2021 年，辉瑞公司和 NGM 生物公司则先后放弃了它们处于 2 期阶段的 NASH 候选药物。
NASH药物研发面临的挑战-NASH致病机理复杂
具体原因包括致病机理复杂、 缺乏可靠的、无创的终点。 NASH致病机理复杂：NASH与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主 导地位却不甚清楚。针对不同的靶点会有不同的药物。现在开发出的NASH靶点已多达几十个，药物更是多达上百个。有些药企选择多管齐下，尝试不同靶点，以及靶 点药物的组合，以期攻克NASH。
NASH药物研发面临的挑战-缺乏可靠的、无创的终点
缺乏可靠的、无创的终点：FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程 度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批 的主要终点，进一步限制NASH/NAFLD的获批门槛。
4 全球NASH药物的在研现状
全球NASH药物研发现状
NASH药物的研发主要针对三种不同的致病过程——脂肪变性、炎症和纤维化，从致病源种延伸出四种不同的治疗路径: （1）针对代谢靶点，改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶； （2）针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传导； （3）靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导； （4）直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积。
PPAR激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核酸素受体超家族的配体依赖性转录因子，包括PPARα、PPARγ、PPARβ//δ三种亚型。其中， PPAR-α 的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，而PPAR-β/δ的激活增强了脂肪酸代谢。 目前，印度药企Zydus-Cadila Group开发的PPARα和PPARγ激动剂Saroglitazar已获批NASH适应症。Genfit公司的PPARα和PPAR δ的双重 激动剂elafibranorⅢ期研究失败。国内微芯生物的西格列他钠属于泛PPAR激动剂，目前NASH适应症处于临床Ⅱ期，众生药业、泽璟生物和必 贝特均有PPAR激动剂处在临床前研发阶段。
Saroglitazar：全球首款上市的NASH药物
Saroglitazar magnesium是一种新型的过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂，它同时具有调节PPARα和PPARγ活性的功能。 PPARα/γ是调控机体新陈代谢方面的重要转录因子，在脂肪代谢和胰岛素抗性方面都有重要作用。Saroglitazar在印度先后获批两个适应症， 包括他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常（2013年9月）和2型糖尿病（2020年1月）。
FXR激动剂
法尼醇X受体 (FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。在NASH适应 症上，当胆汁酸与FXR结合时，FXR被激活，后通过下调转录因子SREBP1c等表达，进而降低肝脏脂肪生成和增强极低密度脂蛋白在外周组织的 清除。基于上述一系列的代谢效应，FXR已被作为治疗非酒精性脂肪性肝炎的重要靶标。
奥贝胆酸（FXR抑制剂）：达到试验主要终点，计划重新递交NDA
奥贝胆酸（OCA）是美国Intercept制药公司研发的一种胆汁酸类似物，一种法尼酯X受体 (FXR)激动剂。FXR是胆汁酸、炎性、纤维化和代谢途径的关键调节。FXR活化可降低胆汁酸 的细胞内肝细胞浓度，限制循环的胆汁酸池的整体尺寸，促进胆汁分泌，从而减少肝脏暴露 于胆汁酸。
THR-β激动剂
甲状腺激素受体（THR）是一种由甲状腺激素激活的细胞核受体，是目前NASH领域最具潜力的靶点。肝脏中的THRβ亚型的激活有助于减少肝 脏脂肪并降低导致动脉粥样硬化的血脂指标。目前，THR-β激动剂的临床经验提示该靶点对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和血脂异常的治疗 潜力。2022年1月，MGL-3196首个Ⅲ期数据积极，肝穿数据将于9月披露。拓臻生物的THR-β激动剂TERN-501处于Ⅱ期临床，歌礼制药靶向 THR-β的药物ASC41采取中美双报的策略，中美均处于Ⅱ期临床。
Resmetirom：Ⅲ期数据喜人，肝穿结果有望于9月发布
Resmetirom的成功一方面证实THR-β激动剂有望改善肝脏脂肪变性，并降低血脂；另一 方面，作为首个不依赖肝穿识别患者和评估治疗反应的Ⅲ期试验，Resmetirom的成功有 助于加速非侵入性成像、和生物标志物在NASH药物开发中的作用。
5. 国内NASH药物的在研现状
国内NASH药物研发进展
索马鲁肽正在开展Ⅲ期临床，歌礼制药和众生药业的候选药物已完成Ⅱ期临床。目前国内处于临床阶段的NASH药物共26款，其中一款药物处于临 床Ⅲ期，为诺和诺德的索马鲁肽；10款药物处于临床Ⅱ期，包括两款歌礼制药的候选药物，其中ASC40已完成Ⅱ期临床；众生药业的ZSP1601是 一款靶向TNF的药物，目前已完成Ⅰb、Ⅱa期临床。微芯生物的西格列他钠和东阳光药业的HEC96719处于临床Ⅱ期。
歌礼制药：深耕NASH药物研发，单药联用全方位布局
国内第一梯队，两款药物处于Ⅱ期临床，ASC40已完成Ⅱ期临床。歌礼制药已构建了完 备的NASH药物研发网络，共有三款药物处于临床阶段，分别是ASC40（FASN）和 ASC41（THR-β）和ASC42（FXR），其中ASC40和ASC41均处于Ⅱ期临床；此外，公 司 正 在 开 发 三 款 NASH 联 合 用 药 疗 法 ， 分 别 为 ASC43F （ THRβ+FXR) 、 ASC44F(FASN+FXR）和ASC45F（FASN+THRβ） 。
众生药业
ZSP1601是众生药业与上海药明康德新药开发有限公司共同研发的、靶向PDE的 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一类创新药物。
福瑞股份：NASH药物的获批上市有望带动肝纤维化检测需求再扩容
福瑞股份是肝纤维化无创检测仪器龙头，于2011年收购了法国Echosens公司，获得了肝脏弹性检测设备Fibroscan。Fibroscan相比金标准肝活检 具备无创、诊断性能高、易于学习、费用便宜等优点，目前已经成为肝纤维化无创诊断的首选方法，得到WHO、EASL、AASLD等国际组织和权威 指南推荐。
报告节选：
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精选报告来源：【未来智库】。
