作为常见的智力障碍疾病，唐氏综合征在患者身上会表现出认知障碍、先天性心脏病、免疫和内分泌系统异常等诸多症状。
认知障碍会对唐氏患者及其家庭生活的质量造成非常严重的影响，但目前并没有良好的治疗方法，能够改善及治愈唐氏患者的认知缺陷。而突触功能障碍是唐氏的关键神经生理特征，会对唐氏患者的学习和记忆行为造成严重的损伤。
来自厦门大学的团队基于连体共生手术，将唐氏小鼠和对照小鼠建立了血液共享系统，并发现血源性因子可引起唐氏的突触缺陷。
图丨团队合照：第三排左四为教授、第二排右一为高月博士（来源：该团队）
蛋白质组学分析显示，免疫系统中非常重要的蛋白，即 β2- 微球蛋白，在唐氏小鼠血浆中的含量表现出了异常升高。另外，该蛋白会“穿过”血脑屏障进入大脑，并抑制 NMDA 受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，N-甲基-D-天冬氨酸受体）的功能。
图丨β2- 微球蛋白拮抗 NMDA 受体功能（来源：Cell）
由于 NMDA 受体对大脑的学习和记忆来说非常关键，因此，抑制 NMDA 受体会导致唐氏患者突触障碍和认知损伤等问题。
“发现这些现象之后，我们就在想，如果清除 β2- 微球蛋白，或者将它的含量降低到一个正常的水平，是否会对唐氏的认知损伤有治疗作用？”厦门大学教授表示。
最终，相关实验结果验证了他们的判断，唐氏小鼠的认知功能有了明显好转。不过，需要说明的是，如果将 β2- 微球蛋白的含量降至非常低的水平，可能会产生一些不良影响，比如免疫功能缺陷。
“我们希望尽量在不改变 β2- 微球蛋白含量的条件下，解除其对 NMDA 受体的抑制作用。”说。
通过对 NMDA 受体蛋白结构的分析和筛选，他们找到了一段多肽。这段多肽是 NMDA 受体和 β2-微球蛋白结合的一段最小序列。
他们将这段多肽合成出来，并注射到唐氏小鼠的大脑。多肽可以与 β2- 微球蛋白紧密结合，使后者无法再结合 NMDA 受体。
“我们发现用多肽来阻断 β2- 微球蛋白和 NMDA 受体的结合，可以帮助唐氏小鼠的认知和突触功能恢复到正常水平。”说。
除此之外，β2- 微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人体内表达水平也明显高于年轻人。
在其中一项实验中，他们给 22 个月的老年小鼠（相当于人类的八九十岁）注射了一次多肽。结果显示，多肽的注射不会引起炎症反应，但是可以显著恢复老年小鼠的认知和突触功能障碍。
“总地来说，由于多肽药物可以改善唐氏以及衰老相关的认知损伤，提示 β2- 微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点，并为认知损伤疾病提出可行的治疗策略。”表示。
2023 年 3 月 2 日，相关论文以《β2- 微球蛋白作为内源性 NMDAR 拮抗剂损害突触功能》（）为题在 Cell 上发表[1]。
厦门大学博士后高月为该论文的第一作者，教授为论文的通讯作者。
图丨相关论文（来源：Cell）
据介绍，在五年多的研究过程中，他们遇到了很多技术上的问题。由于其所带领的实验室之前主要专注于神经科学，研究这个课题需要进一步学习免疫学的理论和实验方法，同时也需要攻克许多与学科交叉相关的问题。
“这个过程说来也比较幸运，研究免疫方面的合作者非常乐于帮助，所以技术上遇到的瓶颈最后都攻克了，他们还共享了许多免疫相关的小鼠模型，帮助我们更好地完成这个项目。”说。
研究全部完成后，该团队将相关论文成果投递至 Cell。三位审稿人均认为这是一项角度新颖且有意义的研究，有助于重新审视认知障碍疾病的病理机制，同时也提了很多建设性意见。
他们用了几个月时间，将审稿人提出的问题一一解决，最终得到了论文被“一致同意接收”的喜讯。
目前，该团队已经围绕 β2- 微球蛋白这个靶点申请了系列专利，后续他们希望从以下两个方面出发，继续推进研究的转化和应用。
首先，基于该研究发现的疾病和亚健康状态，将在小动物和大动物模型上进行测试，以评价抗体和小分子多肽的安全性和有效性，从而尽早地将研究推到临床阶段。
其次，由于该研究发现了多种认知障碍疾病的共有病理机制和共同靶点，因此他们也正在研究 β2- 微球蛋白拓展在其他认知障碍适应症的小分子疾病中的病理价值，比如阿尔茨海默病。
参考资料：
1.Y., Gao，Y., Hong，L., Huang. et al. β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function. Cell 186(5):1026-1038.e20.（2023） https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021
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