三氧化二砷（As2O3），是一种偏酸性的两性氧化物，呈白色霜状粉末或结晶，微溶于水生成亚砷酸，可溶于酸、碱，其无定形体不溶于乙醇。As2O3的相对分子质量为197.84，熔点为315 ℃，沸点为457.2 ℃，饱和蒸气压为13.33 kPa，具有遇热易升华的特性[1]。As2O3又名砒霜，作为一味中药在临床治疗上的应用由来已久，早在东晋葛洪所著的《肘后备急方》[2]就已提到了砒霜及其用法。后有《本经逢原》[3]记载“砒霜疟家常用”，《本草纲目》[4]记载砒霜具有“蚀痈疽败肉，枯痔，杀虫”之功效，是治病救人的良药。然《本草经疏》[5]中记载砒霜为“大热大毒之物”，《本草衍义》[6]中记载砒霜“才过剂，则吐泻兼作”。
现代研究亦表明，As2O3致死量仅为60～200 mg[7]。As2O3峻烈的毒性、狭窄的治疗窗限制了其临床使用的频率和范围。当代张亭栋等[8]首创亚砷酸注射液，使急性早幼粒细胞白血病患者生存率得到极大提高，引起医药界对As2O3的广泛关注与深入研究。现有研究表明As2O3除有效治疗血液系统恶性疾病外，还可显著促进肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤耐药性，在治疗实体肿瘤方面表现出其独特的优势效用[9]。
然而在As2O3长期的临床应用中也暴露出不小的全身不良反应[10]，如引起中度和重度分化综合征[11]、肝脏疾病[12]、室性心律失常[13]等。此外，肾脏对As2O3具有快速清除作用，难以在病灶部位维持有效药物浓度[14]。制药工业和新型给药系统的发展为优化As2O3的剂型，实现As2O3增效减毒带来新的变革和机遇，近些年来涌现出大量As2O3制剂的创新研究。现将As2O3古今各种剂型及其特点综述如下。
1 中医经典名方中As2O3的剂型
As2O3的口服用量小，药性凶猛，故经典名方中将其制成丸、丹、散、膏等再佐以其他协同增效或引导调和的药物入方使用[15]。见表1。
1.1 丸剂
丸剂指原料药物与适宜的辅料制成的球形或类球形的固体制剂，具有便于储存、药效持久、服用方便的特点[16]。As2O3毒性强，制成丸剂可以达到缓释作用，减轻毒性和刺激性，延长药效。As2O3在古时主以砒石形式存在，属于矿物类药物，难溶于水，制成丸剂可增大比表面积和分散度，改善其溶解度。As2O3的处方中若有冰片等不耐高热的物料，制成丸剂无需煎煮，可减少其损失。
《中华肿瘤治疗大成》[17]中记载有砒霜大枣丸，即将As2O3、青黛、冰片研细末，加入大枣肉泥混合均匀，制成如绿豆大小的药丸，可起到活血止痛、攻毒散结之用，适用于晚期胃癌。其中青黛清热解毒，冰片消肿止痛，加之As2O3缓慢释放，可提高其运用安全性。田中山[18]发明一种治胃癌药丸，主药为20%～25% As2O3，加以大枣、葱白、槟榔改善其药性，填充成形，增效减毒，在临床78例病例中有效率100%，治愈率达97%以上。
1.2 散剂
散剂是指原料药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。将As2O3制成散剂，制作简便，分散度大，吸收起效快，外用具有保护和收敛作用[19]，且无需煎煮，可减少处方中易挥发或热解成分的损失。胡爱国[20]利用雄黄散中As2O3的作用使胬肉收缩分离，再配合手术剪除，疗效显著，复发率仅占8%左右，使用时用棉棒醮取涂于用处，操作简便，亦便于按症状实时调整剂量，有效减少As2O3的不良反应。
青黄散对治疗骨髓增生异常综合征有效，疗效与血砷浓度有关，但其腹痛腹泻的副作用阻碍肠道对砷吸收。邓中阳、方苏等[21]加以白芍、白术、陈皮等组成复方给药，并增加雄黄用量，既能减轻消化道不良反应，又能提高砷有效血药浓度，从而使疗效显著增强，减少患者用药痛苦。
1.3 膏剂
中医指膏状制剂，用水或植物油将药物煎熬浓缩而成，分为内服和外用两类。As2O3一般制成外用的膏剂，加以辅料改善其难溶性与渗透性，对皮肤或粘膜起局部治疗作用[22]。《疡科遗编》[23]记载有瘿瘤膏，由白砒、甘遂、大戟、芫花制成，甘遂利水消肿，大戟消肿散结，芫花泻水逐饮，有助于提高As2O3疗效，减少As2O3用量，减轻毒性，可用于治疗一切痰瘤。
1.4 丹剂
丹剂是汞、铅等一些矿物药，在高温条件下烧炼而成的不同结晶形状的无机化合物制品[24]。As2O3制成丹剂可直接撒敷于疮面，也可制成药条、软膏等使用，具有用量小、药效确切、价廉易得的特点。丹剂一般供中医外科治疗疮疡，与As2O3消肿祛腐的功能相适。《外科正宗》[25]中的白降丹由白砒、水银、白矾、朱砂、雄精、皂矾等经炼制而得，主治肿疡脓成不穿，溃疡毒根坚硬如石。
1.5 其他
王幕鉴等[26]利用红砒气薰治疗骨关节炎和腺结核，具有局部定位作用，能有效减少全身毒副作用，增强局部疗效。其中46例骨关节结核痊愈40例，有效5例；淋巴腺结核23例，痊愈20例，有效3例，效果显著。此外，As2O3对梅毒有特殊的疗效，陈司成在《霉疮秘录》[27]中记载自己用含As2O3的矿物高温烧炼提纯制成的生生乳治疗梅疮患者，提高了As2O3疗效，29例病案中治愈者28例。
2 新型给药系统中As2O3的剂型
随着制药工业的发展以及中医药的现代化，As2O3的剂型和给药方式逐渐多样化，比如亚砷酸注射剂，多经静脉滴注、动脉介入、瘤体注射等[15]。此外还有缓控释制剂、纳米制剂、口服制剂、外用制剂、多晶型产品[28]、栓塞微球、雾化吸入给药制剂、药物涂层支架等，本文主要选择其中较为典型且发展形势良好的缓控释制剂和纳米制剂进行归纳整理如下，其余不做重点阐述。
2.1 缓控释制剂
As2O3具有浓度、时间依赖性，且在体内易被肾清除，半衰期短，但增加剂量会增强其全身毒副作用。缓控释制剂能够使As2O3在患者体内长时间释放，维持稳定的血药浓度，增加As2O3的治疗稳定性，减少给药次数，提高患者顺应性[29]。王文等[30]研究制备的砒霜-泊洛沙姆407缓释剂所具的缓释性使其能延长As2O3作用时间，对裸鼠肝癌移植瘤的疗效较亚砷酸注射液更优异。Zhao等[31]制备As2O3的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）缓释片，并将其植入神经胶质细胞瘤裸鼠模型的肿瘤中心，具有显著抑瘤作用。Liu等[32]研发了一种可口服的As2O3包衣微丸缓释剂，显著提高了As2O3的口服生物利用度，延长了给药间隔。
2.2 纳米制剂
缓控释制剂虽然能维持较长时间的血药浓度，但是不能优化As2O3的体内分布。对于As2O3这种剧毒中药而言，利用制剂手段改变其体内分布，提高靶向部位的药物浓度，降低全身不良反应至关重要。梁桃等[33]发现载有As2O3的纳米胶束对肝癌细胞靶向性增强的同时自身稳定性也得到提高。因此，As2O3纳米制剂近年来备受关注。
2.2.1 脂质体纳米粒
脂质体的脂双层结构既可以包载亲水性药物又可以包载亲脂性药物且具有较好的生物相容性，因此，脂质体是难溶性药物As2O3较好的体内载体。静脉注射脂质体进入体内后可被单核巨噬细胞丰富的肝、脾器官吸收，起到被动靶向作用，浓集于肿瘤组织，增强肿瘤组织药物浓度，减轻全身不良作用，到达增效减毒的目的。但As2O3在水溶液中形成的亚砷酸能自由穿过脂质膜，易引起泄漏[34]。提高As2O3在脂质体中的稳定性成为了众多学者研究的重点。Wang等[35]用醋酸铜梯度负载法制备As2O3脂质体，利用铜与砷共沉淀来增加其稳定性并提高脂质体的包封率至80%以上。Jin等[36]利用锰来稳定砷，制备成砷锰复合物脂质体以提高其稳定性。Akhtar等[37]研究发现100 nm的中性脂质体装载As2O3的效率最高，能特异性促进人类乳头瘤病毒阳性宫颈癌细胞的凋亡，展现出良好的应用前景。
2.2.2 人血清白蛋白纳米粒
人血清白蛋白（human aerum albumin，HSA）具有肿瘤靶向性与较好的生物相容性，可将As2O3选择性地递送到肿瘤组织。张梦[38]制备的亚砷酸锰HSA纳米粒在体外释放和细胞学评价中展现出良好的靶向性和缓释作用，既能增高靶部位As2O3浓度，又能维持其较长的作用时间。Peng等[39]利用叶酸修饰的HSA包载As2O3，结合主动靶向作用，提高了其在肿瘤组织的浓度，降低了全身不良反应，为慢性髓系白血病的治疗提供了新策略。
2.2.3 金属纳米粒
金属有机框架由金属离子和有机配体链接组成，具有高比表面积以及高孔隙率，可以提高As2O3的载药量，增强疗效，是As2O3的有效递送载体。Ettlinger等[40]利用MFU-4l与三价砷形成配位键从而装载As2O3，研究表明其在肿瘤部位能加速As2O3的释放，增强As2O3对肿瘤细胞的诱导凋亡作用。Ettlinger等[41]后来又研制出的锌基金属有机框架ZIF-8以及Schnabel等[42]合成的Zn-MOF-74，均具有pH敏感性，利用肿瘤间质液pH比周围正常组织低，可用于实现As2O3智能化给药。
2.2.4 介孔二氧化硅纳米粒
介孔二氧化硅纳米（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）材料是种无机材料，具有高比表面积、孔容和可调的孔径，在As2O3纳米给药系统中占据一定优势，但由其制成的MSNs存在爆发式释药的风险。Xiao等[43]在所制得的MSNs外包覆一层聚丙烯酸控制As2O3的释放，维持肿瘤部位稳定的药物浓度，增强疗效。Fei等[44]用脂质膜包裹MSN既减少了药物的突释又改善了其生物相容性，显著提高了As2O3体内外抗肿瘤效果。
2.2.5 多聚体包封纳米粒
多聚体大都具有良好的生物可降解性和生物相容性，由其包载递送As2O3安全高效。徐骏军等[45]制备包载As2O3的聚乙二醇- 聚己内酯-聚乙烯亚胺纳米粒，表面所带的正电荷可增强肿瘤细胞特异性摄取，所具溶酶体逃逸的功能能延长As2O3的半衰期。Song等[46]用聚乙二醇和乳糖酸修饰壳聚糖，并将其包覆在PLGA纳米颗粒上用以装载As2O3，增强了该制剂的水溶性、血液相容性和肝细胞靶向性，且显著降低了其不良反应。
2.3 其他
此外，雷艳等[47]将小剂量As2O3与艾叶油联合雾化，利用其协同作用有效减少嗜酸细胞浸润，在豚鼠模型中表现出良好的平喘效果。Ravandi等[48]研究表明由微米级药物颗粒组成的As2O3口服新制剂ORH-2014对晚期血液恶性肿瘤患者展现出较好的疗效。沈剑耀等[49]研究随访发现As2O3涂层支架能通过显著抑制血管内膜增生达到预防再狭窄的目的，对急性心肌梗死具有较好的短期疗效。
凯马斯株式会社[50]发明一种包含99%以上As4O6的多晶型物，能有效预防或治疗肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤。王文辉等[51]研究发现As2O3微球在肝动脉插管化疗栓塞术治疗肝癌上的使用，既能阻断对靶区的供血和营养，As2O3又能起化学治疗作用，能减少患者手术次数和住院时间，改善患者的生存质量，且术后并发症少。此外，磁性材料等也都在As2O3剂型方面扮演着重要角色，可赋予制剂磁靶向作用。
As2O3的各种剂型各具优缺点和特色，极大地丰富了As2O3的给药策略和途径，同时也互有交叉融合，不断朝着综合化、多功能化方向发展。具体剂型见表2。
3 总结与展望
As2O3的特性、临床应用和药物剂型都已经有了很多记载和阐述，纵然是剧毒之物，但制成适宜的制剂正确给药后无论是对哮喘、梅疮、甲状腺肿大、恶疮等杂症，还是对白血病、恶性肿瘤等难症都有其独到的效用。As2O3的疗效具有时间和剂量依赖性，是以如何针对病变处靶向给药，如何维持长时间稳定有效血砷浓度，以及在此基础上如何增效减毒[52]等都是一个个急需攻克的难关。
As2O3新制剂研究的发展虽然稳步前进，取得了一定研究成果的同时也存在一些不足。如纳米制剂虽然为As2O3提供了一个良好的递药途径，但其载药率低，存在突然释药的风险，甚至在到达靶部位前就已失效。纳米粒进入人体后易被肝脾中的单核吞噬细胞系统当作异物吞噬，既会引起As2O3在脏器中积蓄，损害正常器官，又会降低制剂疗效。As2O3新制剂的研发大都停留在细胞、动物模型实验层面，从实验室转到临床还有很长的一段路要走[53]。
又如As2O3制剂的研究主要集中于注射制剂和纳米制剂，诸如口服制剂、透皮给药制剂及黏膜给药制剂等外用制剂也有诸多递药优势，但近年来相关研发和专利较少见。尤其是口服制剂值得投入更多关注与研究。一方面，长期使用As2O3注射剂对资源配置提出更高的要求，另一方面，已有实验证明As2O3口服的疗效与静脉给药相同[54]，可见口服给药更具有优势，并且As2O3口服制剂的专利数量较少[28]，故加强As2O3口服剂型的研发力度，结合新型药用高分子材料，研制等效便捷、还能增强患者服药依从性的口服制剂有着广阔的研发空间和发展前景。
古籍医典中的As2O3复方制剂中不乏真正经过岁月考验和临床验证才流传至今者，其安全性和实用性有所保障。故除创新As2O3的给药制剂外，也当回顾古籍医典中的As2O3复方制剂，去芜存菁，延承革新，“旧方新用”或联合用药，着眼于中药复方制剂的综合疗效，从而实现As2O3制剂增效减毒。如复方黄黛片[55]运用好君臣佐使制方原则，增益补缺，进一步完善了通过驱邪复正治疗白血病的学术思想，为白血病患者提供更好的治疗。丹参酮[56]与As2O3联合用药可协同抗肝癌，丹参酮也能一定程度减轻As2O3的不良反应。
此外，开发新工艺、新设备，拓展已有材料的使用方法，也是很好的思路。虽然As2O3的使用及其新剂型的开发面对着许多挑战，但随着检验诊断技术的精细发展，人类对各种疾病发病机制的深入了解，以及越来越多药用高分子材料的研发，可以期待As2O3在癌症以及其他疾病治疗中发挥更强大的作用，惠及广大深受病痛之苦的患者。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：朱新悦，袁一超，许杭俊，郑杭生，朱志红．不同剂型三氧化二砷增效减毒作用的研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(8):2698-2704.
