为什么一种被认为很糟糕的基因变异没有被自然选择所淘汰，反而会一直存在于人类群体当中？
可能是因为，它对那些生活在工业化前几千年时间里的人类产生了积极作用。而我们，生活在一个完全不同的环境。
撰文| SueArmstrong
翻译| 陈友勋
南加州大学的神经科学教授凯莱布·芬奇（Caleb Finch）说：“我自己的感觉是，好吧，也许有一半的阿尔茨海默病是由环境因素引起的。”他被人称为“塔克”·芬奇，是衰老神经生物学领域中的一位元老。是的，在这方面他确实算得上是一个名副其实的开拓者。芬奇职业生涯中的大部分时间都是在大学里度过的。有一次，当我们一起坐在大学校园里吃午饭的时候，他告诉我：在1965年，他初次涉足自己的研究领域，然而当时这一领域还不受关注。
1959年，作为耶鲁大学的一名本科生，芬奇正在考虑进入发育生物学这个有着令人兴奋未来的新兴领域。他在耶鲁大学的导师之一、微生物学家卡尔·乌斯（Carl Woese）是一个了不起的人物，他发现了一组被称为“古生菌”（archaea）的微生物，这将彻底改变我们对生命之树的理解。这位导师提出，生命之树的另一端可能会给我们带来更大的挑战。“他给我的建议是，如果你真的想重新开始研究一个新的领域，为什么不考虑选择研究衰老现象呢？”芬奇回忆道。
“在读研究生的时候，我最终完成了关于衰老现象的博士论文，我觉得大脑在其中扮演了主要角色……在1965年，当我写出自己的毕业论文框架之后，我就做出了职业抉择——我决定将它作为将来奋斗一生的事业。”从那以后，没有任何事情能够动摇芬奇的决心，甚至连著名病毒学家佩顿·劳斯不屑一顾的言论也没有让他发生动摇。对于后者，你可能会有些印象，因为我们在前面章节曾介绍过他，知道他给伦纳德·海弗利克关于细胞在分裂过程中寿命有限的开创性发现大泼冷水。当芬奇在博士阶段公开谈论他对衰老大脑的研究情况时，他记得劳斯曾暗示他这样做是在浪费时间，毕竟每个人都知道衰老只会引发血管疾病和癌症而已。
如今已年近八旬的芬奇个子很高，身材瘦削，略显驼背，秃顶，留着浓密的灰胡子，但头脑灵活，对周围事物充满了好奇心。他以前的一位研究生在为《科学》杂志撰写的学者简介中描述他：“看起来就像不食人间烟火的神仙，仿佛上周才从阿巴拉契亚山脉下来一样。”这最后一句评论很中肯，因为芬奇在业余时间是一名小提琴手，他于1963年与另一位同样身为发育生物学家的朋友埃里克·戴维森（Eric Davidson）一起创立了铁山弦乐队，而他自己也曾经是该弦乐队中的一名成员。他在小学时学过小号，22岁时通过自学掌握了如何演奏传统的阿巴拉契亚小提琴。
在这两位科学家相遇之前，戴维森在位于纽约的研究生院为史密森国会图书馆（Smithsonian Library of Congress）收集来自北卡罗来纳州和弗吉尼亚州西南部的传统音乐。芬奇随后也加入了他的行列，每年花一周左右的时间到外面去采集音乐，并在他们沉重的旧式录音设备上进行转录。芬奇回忆说：“你可能会走访一个小镇，走进当地的理发店，或者五金店，并问道："在这里有谁会演奏老式的小提琴或班卓琴？’然后你一路找过去，到他们的家中拜访，听他们演奏并且录音。我们成立的乐队就是以这些音乐为基础，因此它在蓝草音乐之前就已经出现，算得上一支传统的阿巴拉契亚南部弦乐队。”芬奇在校园咖啡厅的莫顿湾无花果树下回忆往事时笑着说，当时在路上遇到的行人当中，很少有谁知道他们每天到底在做什么。就说话的工夫，他已经不知不觉地吃完了一盘汉堡和薯条。
作为一名科学家，芬奇的不同之处在于他研究的课题范围很广。他解释说：“我所做的是勾勒出一个我在生物医学老年学领域很少有同行或同事所注意到的新领域，即造成衰老的环境因素，在我看来，这对人类来说，远比基因变异更为重要。”他认为，环境对衰老所造成的影响在很大程度上被人们忽视了，“因为这很难研究。你必须有一套完全不同的理论假设和思考方法，而这些不可能源于生物化学以及分子生物学中所使用的传统还原论。在我看来，对于这些问题，传统还原论虽然不失为一个很好的操作策略，但衰老现象却是一个处于前沿的研究领域”。
芬奇本人所获得的专业训练也与常人大不相同。作为耶鲁大学的一名本科生，他得以在新成立的生物物理学系中担任实验室助理。他回忆说：“在那里，有一群才华横溢的物理学家走进了生物学领域，他们提出了一些别人没有问过的问题。这就是我职业起步的地方。我在职业生涯的早期阶段有幸遇到一些很棒的导师，他们教导我不要害怕提出让人心烦意乱的问题。”他说：“他们的态度是"如果以前没有人做过，不要担心，这并不意味着这不值得做……留下那些文件……让我们以更宽阔的眼光来看一看在生活中到底发生了什么，才使它们具有不同于物理领域的表现’。这就是我所获得的专业训练。”
如今让芬奇感兴趣的是，在过去200年中，随着人类寿命的延长，衰老方面的疾病是如何发生变化的。他特别想知道我们的现代环境是否加剧了与衰老相关的疾病，而这些疾病在工业化出现之前的时代可能较为罕见。他与一群人类学家和生物医学科学家进行跨学科合作，一直在研究玻利维亚亚马孙河流域的茨曼人（Tsimane people）。这些茨曼人直到最近，还像以前一样狩猎、采集、捕鱼和耕种，在生活中享受不到现代医学或其他便利设施。“他们经常发炎。他们身上都有寄生虫。他们患有肺结核，由于每天辛苦劳作而经常生病。”芬奇说，“你可能以为，由于炎症会引发很多疾病，他们可能容易患心脏病，但事实并非如此。”
多年以来，在这项长期开展的“茨曼人健康和生命史项目”（Tsimane Health and Life History Project）之中，研究团队里的心脏病专家对数百名参与研究的茨曼人进行了CT扫描和心电图测试。他们发现，茨曼人出现动脉钙化的年龄比生活在现代社会的其他人要晚得多，因此，一个80岁的茨曼人的血管年龄通常与一个50多岁的美国人的血管年龄差不多。芬奇说：“我们也对他们做了大脑成像扫描，发现他们在衰老过程中大脑灰质的损失率比生活在北美和欧洲地区的人们慢至少50%。”
多年来人们还收集了大量关于亚马孙人认知功能的数据，从而开始揭示一些关于基因与环境相互作用的有趣证据。正如我们知道的那样，APOE e4被认为是在工业化国家导致人们罹患阿尔茨海默病的风险最高的单一因素，但在经常感染寄生虫的茨曼人当中，这种基因似乎可以对他们的大脑提供保护。更重要的是，这种基因似乎在很早的年龄段就开始发挥作用：携带APOE e4 基因拷贝的茨曼儿童通常比不携带APOE e4基因的儿童显得更聪明。这印证了那些在墨西哥城和巴西贫困社区对儿童进行研究所得到的结果：那些儿童特别容易受到感染，但携带e4变异基因的儿童似乎拥有更好的认知能力。
然而细菌和基因之间的关系以及这种关系对大脑所产生的影响很复杂。不受控制的寄生虫感染本身就会损害大脑，所以茨曼人如果体内不携带具有保护作用的APOE e4变体，那么无论老幼，都会变得很脆弱。在那些不知何故没有感染寄生虫，但体内又携带APOE e4基因的少数个体当中，这种变异基因的行为与它在现代社会中所表现出的趋势一样——它会增加人们智力衰退的风险。芬奇说，这些发现提供了一个合理的解释，即为什么一种被认为很糟糕的基因变异没有被自然选择所淘汰，反而会一直存在于人类群体当中：它对那些生活在工业化前几千年时间里的人类产生了积极作用，因为他们与大量入侵生物有着密切接触。从他们身上，我们也可以找出线索，解释前文所提到的APOE e4作用为什么在不同种族中存在差异。
在巴克研究所研究APOE的神经学家拉姆·拉奥回顾了穴居人的起源。就为什么在人类中持续存在有害的e4变异基因，他赞同芬奇的解释。“这是一个伟大的故事，”他说起来热情洋溢，“APOE会引起炎症。事实上穴居人总是在寻找食物。他们没有鞋子、袜子和拖鞋。穴居人在光秃秃的地上行走，有时还要爬树。他必须走上好几英里，才能找到一份合适的猎物，并把它带回家去。在所有这些生活过程当中，他们会被感染，身体（因割伤和摩擦而）流血。然后，如果他们没有获得猎物，就不得不在忍饥挨饿的情况下坚持很长的时间。所有这些都要求他们保持活力，而APOE可以起到这方面的作用。所以APOE给他们带来福音……它能防止感染在体内传播。”
“现在同样一个穴居人，享受着所有的医疗保障手段，寿命超过了50岁，并且开始穿鞋子、裤子和衬衫，吃各种对身体不好的食物，但身体里的APOE e4却不知道自己该怎么做，变得有些困惑。这种具有善恶双重性格的基因现在开始暴露出先前隐藏起来的邪恶嘴脸。于是，同样的APOE e4变成了引发炎症的罪魁祸首。炎症最初是身体维护健康的手段，但现在，随着年龄的增长，这种发炎的情况会导致身体功能出现异常。”
但是，在亚马孙人大脑深处的细胞层面上，基因和细菌之间到底具有什么关系？研究人员基于对野外丛林旅行中所获大量数据所做的仔细研究，提出一种理论，即APOE e4通过两种可能的机制对茨曼人提供保护：一是中和并清除他们体内的寄生虫；二是通过改变大脑中胆固醇的代谢来减轻寄生虫感染所带来的影响。但提出理论只是一个开始；我们后面面临的巨大挑战是如何对其进行确认或驳斥，并详细解释其中的作用机制。
这项在工业化前人群中开展的研究项目可以提供诱人的证据，证明环境在我们大脑老化过程中所起的作用。但是，既然现代社会已经采取了很多防虫防菌措施，哪里还会有什么环境威胁？但是芬奇指出，现代社会中存在许多潜在的威胁因素，而他目前主要关注的是空气污染。我们在这里讨论的是直径不超过2.5微米（约比人类头发的直径还小30倍）的超细颗粒。它们被称为PM22.5（particulate matter 2.5，“颗粒物质2.5”的简写），它们产自化石燃料燃烧，主要通过发电站以及机动车的排气管排放到大气之中。其中含有很多有害物质，如硫酸盐、硝酸盐、碳氢化合物及重金属，包括铅、镍、汞……经过一段时间的研究之后，已经有越来越多的证据表明空气污染会损害大脑。
例如，在21世纪初，世界卫生组织认定墨西哥城是地球上烟雾污染最为严重的地区之一，于是墨西哥城的研究人员开始监测空气污染对犬类所产生的影响，因为狗与人类居住的环境条件一样，这样他们就可以了解空气污染可能对城市居民产生的伤害情况。根据研究小组组长莉莲·卡尔德龙–加西杜埃尼亚斯博士（Dr Lilian Calderón-Garcidueñas）的说法，生活在墨西哥城的居民向他们报告了当地的狗出现了行为异常的迹象，例如，睡眠模式改变以及不停吠叫等。一些养狗的人们告诉研究人员，有时他们的狗变得似乎连自己的主人也辨认不出来。研究人员对这些狗进行密切监测，并对死去的狗的大脑进行了检查，发现它们的大脑出现了β淀粉样蛋白的堆积、斑块和其他类似于人类阿尔茨海默病的病理组织，其中包括死亡的神经元。2003年，研究人员在《毒性学病理学》期刊上发表了一篇报告。在最后一段中，他们写道：“这些来自犬科动物的发现具有充分的规模和临床意义，足以让人担心类似的病理学现象可能会在居住于大城市地区的人类，或在因野外火灾、自然灾害或战争事件而接触大量颗粒物的人类当中加速发生。阿尔茨海默病等神经退行性疾病可能与空气污染有关。”
最近的一些研究表明，在美国和其他地方，老年人的智力衰退与接触细颗粒污染物之间存在联系。芬奇和他的同事一直致力于研究一个项目，该项目将人类流行病学研究与针对老鼠和细胞培养物的实验相结合，努力搜集大量间接证据，以证明它们之间存在因果关系。他们着手回答3个宽泛的问题：如果老年人生活在空气中PM2.5浓度高的地方，他们患痴呆症的风险会增加吗？那些携带APOE e4基因的人对这些污染物的影响更敏感吗？在实验室的受控条件下，可否把来自人类身上的这些发现在携带APOE基因的老鼠身上复制？他们认为，如果这3个问题的答案都是肯定的，那“它将有助于揭示人类大脑中潜在的作用机制”。
对于该项目中以人类为研究对象的那部分工作，芬奇和他在南加州大学的同事、流行病学家陈居泉（Jiu-Chiuan Chen）一起，与北卡罗来纳州威克森林大学医学院的研究人员合作，因为他们开展了“妇女健康倡议记忆研究”（Women’s Health Initiative Memory Study，简称为WHIMS）。这些研究人员从数据库中选取了3647名女性作为样本，这些女性从20世纪90年代末开始接受这项研究，在招募时年龄在65~79岁，并且没有显示出存在任何智力障碍的迹象。这些妇女来自美国各地。对于所有的参与者，WHIMS都有关于她们的详细信息，包括她们的身体特征、临床病史、生活方式、行为举止以及基因特征，而最后这种信息尤为重要，因为它可以揭示她们体内的APOE状态。南加州大学的研究团队利用这一丰富的资源和从美国环境保护署收集的空气质量数据，建立了一个数学模型，使他们能够评估在2010年之前的10年间，不同地点每天的室外PM2.5水平，从而统计研究的女性是否可能接触到这些有害污染物。
当所有谜团都解开之后，研究人员发现，那些生活在空气污染水平经常超过国家安全标准的地方的妇女，和那些生活在污染较轻的环境中的妇女比较起来，其智力衰退的速度要快得多，而且前者患痴呆症（包括阿尔茨海默病）的可能性几乎是后者的2倍。此外，携带APOE e4基因的妇女患病的风险比携带该基因其他变体的妇女要高出2~3倍。芬奇评论说：“如果我们的研究结果适用于普通人群，那么周围空气中的微细颗粒物污染可能是1/5的痴呆症患者的致病因素。”
回到实验室之后，芬奇和他的团队让被改造成携带人类APOE基因变体的老鼠接触剂量经过精心控制的超细污染物PM2.5，这些污染物是从穿越南加州大学校园公路的机动车交通中收集到的。他们的这个项目是与南加州大学工程学院的康斯坦蒂诺斯·苏塔斯（Constantinos Sioutas）合作开展的。苏塔斯设计了一种复杂的管道和过滤器装置，能够捕捉汽车尾气，并将其储存在悬浮液之中。然后他们可以把悬浮液重新雾化，以便在实验室让老鼠生活在这样的污染环境中。“这种方法，总比把老鼠关在笼子里并放在高速公路附近要好得多，对吧？”芬奇说道。
在为期15周的时间里，一半的老鼠平均一周3天，每天都要暴露在废气中生活5小时。另一半，也就是对照组的老鼠，则可以呼吸干净的空气。然后，他们把所有老鼠都弄死，并对它们的大脑进行检查和对比。研究人员发现了大量由脑免疫系统中负责清理的小胶质细胞所引起的炎症，而这些小胶质细胞被激活之后，可以处理入侵的微粒。他们还发现，小胶质细胞释放出一种叫作TNF-α（肿瘤坏死因子）的高浓度炎性分子，这种分子通常在阿尔茨海默病患者的大脑中浓度升高，会导致失忆。与莉莲·卡尔德龙–加西杜埃尼亚斯在墨西哥城对犬类展开的研究一样，芬奇的研究小组也在暴露于污染环境中的老鼠的大脑中发现了过度积累的β淀粉样蛋白。为了在分子水平上进行更准确的分析，他们在实验室培养皿中分别培养了一些来自大脑免疫系统的细胞，并将它们暴露在废气当中。
芬奇在南加州大学发布的新闻稿中说：“我们现在了解到，化石燃料产生的颗粒物通过鼻子直接进入大脑，也可以通过肺部进入体内循环。这些颗粒物最终会引起炎症反应，从而增加我们患阿尔茨海默病的风险，并且还会让患病过程本身加速发展。”此外，他还指出，通过在实验室对转基因老鼠的研究，“我们能够明确地表明，暴露于空气污染中会增加大脑淀粉样蛋白的水平，并且这在携带人类阿尔茨海默病风险因子APOE e4的老鼠身上，表现得更加明显”。
我们的大脑被一种称为血脑屏障的东西所保护，从而不会让微生物和其他有害物质进入血液循环。血脑屏障是一种紧密包裹在脑血管壁上的半渗透性内皮细胞层。但我们知道，芬奇说，在携带APOE e4基因变体的患者身上，血脑屏障比在正常情况下更容易发生渗透，从而让他们吸入的超细颗粒物进入大脑的机会增加。直接通过鼻子进入大脑的超细颗粒物沿着嗅觉神经运动，而嗅觉神经让我们产生嗅觉，它与储存记忆的海马体连接。
自从生物获得了能够立即闻到气味，从而能够从周围环境中获得信息这种对物种生存至关重要的能力，作用起始于鼻腔的嗅觉神经就成了血脑屏障中存在的唯一一个天然破绽。犬类的嗅觉比我们人类灵敏得多，但卡尔·德龙–加西杜埃尼亚斯在对墨西哥城的研究中发现：它们从鼻子到大脑的嗅觉系统受到了广泛的损害。有趣的是，最近已经发现无法嗅到某些气味也是出现阿尔茨海默病的早期征兆，而其中的主要机制似乎是由于堆积的β淀粉样蛋白杀死了嗅觉神经细胞。
在南加州大学，芬奇对吸烟如何影响空气污染也非常感兴趣，而这值得我们对它的背景稍做介绍。长期以来，人们认为吸烟会增加罹患心血管疾病和癌症的风险。但直到2010年，吸烟与痴呆症之间的关系一直备受争议：一些研究表明吸烟确实增加了患病风险，而另一些研究则没有发现影响，甚至有人还说患病的风险实际上降低了。然后在2010年，加州大学旧金山分校的珍妮·卡塔尔多（Janine Cataldo）和她的同事发表了一篇论文，描述了她们如何针对1984年至2009年为解决这个问题而开展的43项具有原创精神的国际研究，系统地分析它们的设计原理、研究方法及发现成果。值得注意的是，为了尽量消除研究结果中存在的潜在的利益冲突，他们还研究了相关科学家获得的资金资助以及他们所在工作部门之间的隶属关系，令人惊讶的是，这一点似乎被发表这些报告的期刊忽略了。烟草业对吸烟引起癌症的证据大加诋毁，任何人只要对此略有所闻，那么对于卡塔尔多和她的同事的发现就一点儿也不会感到奇怪：在所有关于阿尔茨海默病的证据中，都能看到烟草公司施加了影响。
因此，找出烟草公司支持哪些研究项目和哪些科学家就变成了一项重要的侦查工作。它涉及对一大堆保留在传统烟草文献库中的内部文件进行拉网式搜索，而这些文件先前处于保密状态，后来之所以被迫开放，是因为一些顾客因吸烟造成的个人损害和死亡而愤恨不已，于是提起诉讼。研究人员发现，纳入他们元分析（meta-analysis）[1]的43项研究当中，有11项是由与大烟草公司有关系的科学家展开的，并且其中只有3项披露了他们之间所存在的这层关系。11项研究中没有一项发现吸烟者患阿尔茨海默病的风险增加，事实上，其中8项研究甚至表明患阿尔茨海默病的风险降低了，而其他研究则没有发现二者之间存在明显影响。然而，在调整了烟草行业支持的研究中所出现的偏见以及其他一些因素（如研究设计方案）之后，卡塔尔多和她的团队得出的结论是：“吸烟并不能预防阿尔茨海默病。”事实上，她们手头所掌握的数据反而表明，“吸烟是导致阿尔茨海默病的一个具有实质影响的重要危险因素”。
那么这些数据对于一个吸烟者来说意味着什么呢？这显然取决于一个人一天抽多少支烟，他（或她）抽了多长时间，他们的遗传背景以及许多其他变量。然而，世界卫生组织2014年发布的一份情况说明书援引了来自世界各地的一些研究，这些研究估计吸烟让患病的风险增加了59%~79%。此外，世卫组织估计，全球约有14%的阿尔茨海默病患者“可能归咎于”吸烟。
芬奇说，烟草有许多不同的机制，通过这些机制，它可以增加或加速让人患心血管疾病和癌症的风险。但是对大脑的影响呢？他正在探索吸烟与空气污染对其造成的交叉影响，研究它们的作用机制在多大程度上相同，以及这两种空气污染状态是否协同作用，使人们患阿尔茨海默病的风险出现叠加效应。从目前掌握的证据来看，他说：“我得出的结论是，在这种组合中还存在着另一种伤害，而这种伤害并没有得到广泛的重视，我们也没有一种现成的机制可以对其进行解释。”
“从另一个角度来看……在人口素质高的一些国家，吸烟人数正被压缩到占成年人比例的10%~15%。但是，对于每个成年吸烟者而言，他们大都和其他人住在一起，接触二手烟的家庭在所有家庭中所占的比例可能接近40%~50%。因此，即使一个人在家里不吸烟（他们的人数占世界人口的1/3），但如果不幸生活在吸烟的高污染区，也会受到连累。”
芬奇说，在现代社会，为了判断人们患阿尔茨海默病的风险，各种各样的空气污染——无论是吸烟、烟雾还是任何涉及吸入纳米级别颗粒的污染——在研究中都变成了一个新的前沿领域。他在自己的研究中提出了一些重要的问题，并渴望找出它们的答案。例如，空气污染会引发或仅仅只是加速阿尔茨海默病的发展吗？他对女性的广泛研究结果是否也同样适用于男性？
痴呆症这种“恐怖杀手”如今是人们最担心在衰老之后会出现的问题，主要是因为它至今仍然是如此为所欲为，如此冷酷无情，对患者的个人生活如此具有毁灭性。但是，自从奥古斯特·德特尔被带去看心理医生以来的一个多世纪里，痴呆症的治疗前景又发展得怎么样了呢？巴克研究所1999年的创始主任、执业医生兼神经科医生戴尔·布里德森（Dale Bredesen）说：“我认为这里存在一个极大的机会，可以大大减轻全球痴呆症的负担。”
为什么布里德森会如此乐观？在接下来的几章中，我将探讨今天治疗阿尔茨海默病的前景。我们也会看看，对衰老进行的其他方面的研究，从缩短的端粒、衰老的细胞和紊乱的免疫系统，到某些基因所表现出的善恶两面性，以及自由基的破坏作用，在实践中会有哪些发展前途。此外，我们还需要采取什么措施，才可以减缓人类自身的衰老过程，或让它得到显著改善？
注释
[1]统计学上来说，元分析是指将多个研究结果整合在一起的统计方法。就用途而言，它是文献回顾的新方法。文献回顾的传统方法是叙事式的，由作者自行挑选觉得重要的前人研究，当各研究结论冲突时，由作者自行判断哪一种结论较具价值。——编者注
