21章
遗传性垂体肿瘤综合征
Genetics of Pituitary Tumor Syndromes
Adrian F. Daly and Albert Beckers
X-连锁肢端肥大性巨人症(X-LAG)综合征
我们发现由于涉及GPR101基因的染色体Xq26.3微复制引起的FIPA的继发遗传原因和散发性严重垂体巨人症的新病因。这种复制可以在家族中本质性的或是散发的，或在受影响的病人中作为嵌合体。散发性男性X-连锁肢端肥大巨人症(X-LAG)综合征患者是Xq26.3复制的生长激素嵌合体。散发性男性患者表现出引人注目的垂体巨人症，尽管只有16-50%的细胞复制阳性(与与发生在女性的本质上的复制相比)。
X-LAG综合征有其特征性表现，使它区别于垂体巨人症的其他形式，包括与AIP突变相关病例。X-LAG综合征的患者通常在不显著的妊娠后出生时正常大小。此后，通常在出生后头12个月内，身高、体重和头围开始异常增长。大多数病人都是在大约3岁时被诊断出来的，此时，就他们的年龄而言，他们年龄特定的身高和体重标准差（z-scores）要高得多。X-LAG综合征以混合分泌生长激素和泌乳素腺瘤和/或增生为特点，在诊断时肿瘤通常为大腺瘤。切除的某些有X-LAG综合征的患者的垂体组织表现广泛垂体增生伴在增生性组织内形成微腺瘤，提示X-LAG垂体病变以增生性状态作为开始，随后形成腺瘤。与此同时，一些X-LAG综合征病人表现为分泌的生长激素释放激素(GHRH)升高，提示下丘脑的调节异常可能是产生临床疾病的核心。此外,GHRH受体拮抗剂与在XLAG综合征肿瘤组织体外培养中阻断GHRH诱导的生长激素和泌乳素分泌过多有关。X-LAG综合征中的垂体肿瘤具有高度的功能性，伴非常高水平的生长激素，IGF-1和通常伴有泌乳素的高水平。除了显著的骨质过度生长，伴X-LAG综合征的儿童的体征和症状,包括成人肢端肥大症的典型特征，其中有肢端肥大，面部特征变得粗糙，在某些情况下，牙齿间隙增大。大约25%的患者，身材高大是伴随食欲增高加。
结合发病时年纪很年轻，相对肿瘤体积较大，分泌过多的激素水平也很高，使X-LAG综合征治疗变得复杂。童年期间的治疗目的是控制生长激素和IGF-1，停止肿瘤增长，在成人巨人症永久发生前抑制过度生长。由于缺乏有效的治疗，肿瘤生长、激素升高和巨人症持续加重。已经达到控制的X-LAG综合征患者单独接受根治性垂体切除或结合药物治疗。即使肿瘤组织表达相对较高的生长抑素2型受体水平，包括奥曲肽和兰瑞肽的传统的生长抑素类似物单药治疗对X-LAG综合征疗效较差。非常小的肿瘤残留与病理性生长激素和IGF-1升高有关，可以持续数十年，需要长期药物治疗的；切除后的肿瘤再生长尚未被报道。培维索孟已被证明能有效控制未能通过手术治愈的患者。通常需要根治性的手术阻止过度生长，大多数得到控制的/治愈的X -LAG综合征患者术后会出现垂体功能低下。使用外科和药物早期控制GH和IGF-1的过度分泌意味着可以产生成年后的正常身高；相比之下,控制失败会导致巨人症的引人注目的表现。X-LAG综合征中所见的儿童期起病的垂体巨人症早期临床表现，许多个子最高的巨人症患者，包括历史上记载最高的男性和女性，也描述存在这种症状。
GPR101是孤儿G蛋白偶联受体，在引起X-LAG综合征中起着核心作用。GPR101在从X-LAG综合征患者处切除的垂体组织中高度上调(数百至数千倍的增加)。此外,GPR101通常在一个非常局限于包括下丘脑在内的人类组织背景下表达。GPR101的变异体，包括p.E308D的错义变化可改变体外肿瘤模型垂体GH分泌，以及这些变化可能有助于肿瘤发生。
在所有出现X-LAG综合征的散发病例中Xq26.3上的复制是独特的，且似乎由于与导致复制错误密切相关的遗传区域之间的微同源性而发生。大多数X-LAG综合征患者为无垂体腺瘤家族史背景的散发的女性或有增长的障碍。两个X-LAG综合征家族得到诊断；其中分别有3名和2名家族成员出现FIPA，早期发病，为孤立性生长激素细胞腺瘤。在家族性病例中，受影响的母亲出现微复制，且每个人都传输她们的复制以及她们的疾病给儿子。迄今为止所有确定的散发的男性是Xq26.3复制嵌合性的，但但上述病例和本质性的复制病例的严重程度之间无差异。
图21.2垂体腺瘤患者综合遗传检测策略综述。CNC,卡尼复合证;FIPA、家族性孤立性垂体腺瘤;MAS，McCune-Albright综合征;MEN1，多发性内分泌肿瘤1型;MEN4,多发内分泌肿瘤4型;3PA:垂体腺瘤、副神经节瘤/嗜铬细胞瘤;X-LAG，X-连锁肢端肥大性巨人症。
基因检测概述
一些基因组的和染色体的（genetic and genomic）疾病是与发生垂体腺瘤风险增加相关的。临床表现可能在伴发综合征特征和垂体腺瘤本身具体特征方面有所不同。这种情况很可能随时间变化到识别出垂体腺瘤的新遗传原因。例如，异构的遗传背景已被确定的垂体腺瘤患者合并副神经节瘤（paragangliomas）和嗜铬细胞瘤（pheochromocytomas）(“ 3PA”)，其中琥珀酸脱氢酶基因（succinate dehydrogenase genes）、MEN1和其他基因是互有牵连的。在不同的内分泌肿瘤风险基因中的重叠可能会推动未来的测试策略的转换。一个集成的垂体腺瘤患者基因检测的方法是必要的，应该考虑到现有的指南(例如，对MEN1的指南)，是否垂体腺瘤单独发生或预兆伴有在其他器官中的疾病，以及关于每种遗传形式的特殊特征的已发表的资料。
如图21.2所概述的，综合的方法能有助于对有症状的或孤立性的垂体腺瘤患者集中筛查。在实践中,涉及相同的大量的基因的测序（the parallel sequencing of large numbers of genes）的下一代技术在许多背景下正在被个人测序技术取代。不管使用什么方法，基因检测中应告知患者和家族的临床特点。随着更多的基因的靶点（genetic targets）被识别，因为更广泛的一组基因将被纳入测试策略。还有，拷贝数变化的作用和垂体和其他内分泌肿瘤的病因中的嵌合现象显得越来越突出，确定这类病理变化改变了其他技术的必要性，如阵列比较遗传杂交和数字PCR（array comparative genetichybridization and digital PCR）。