β-地中海贫血是一种导致血红蛋白生成减少的遗传性疾病，会导致贫血。其症状可能会根据轻度、中度或重度会有很大差异。该病在地中海、中东、非洲、南亚和印度等地区非常普遍。目前，关于该病的治疗现状如何呢？新药有哪些？
β-地中海贫血治疗现状
目前，β-地中海贫血的治疗选择还是有限的，主要通过定期，通常是每2至4周，输注红细胞；和使用去铁胺或地拉罗司从血液中清除多余的铁。如果没有输血和螯合治疗，β-地中海贫血患者可能会出现慢性疲劳、心脏和肝脏疾病以及疼痛等症状。重型β-地中海贫血的唯一治疗方法是干细胞移植。
在2019年末，在BELIEVE试验(NCT02604433)数据的支持下，百时美施贵宝的luspatercept-aamt(Reblozyl)在美国获批，成为了第一种用于治疗需要定期输注红细胞的β地中海贫血成人患者贫血的药物。
这是一项3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了336名需要常规红细胞输注的β-地中海贫血成年患者。受试者以2:1的比例随机接受每3周皮下注射1mg/kg luspatercept-aamt(允许剂量增加1.25mg/kg)或每3周皮下注射安慰剂。所有患者都被允许接受最好的支持性治疗，如输血、螯合剂、抗生素、抗病毒药物、抗真菌药和营养支持。
该试验达到了主要终点，从第13周到第24周，输血负担从起始减少33%或更多。luspatercept-aamt组有21.4%的患者达到这一终点，而安慰剂组只有4.5%的患者达到这一终点。
与luspatercept-aamt相关的最常见不良反应包括头痛、骨痛、关节痛、疲劳、咳嗽、腹痛、腹泻、恶心、呼吸困难和头晕。此外，血栓栓塞事件和高血压与luspatercept-aamt治疗相关。
根据《地中海贫血国际联合会2021年指南》关于输血依赖性β-地中海贫血的治疗，luspatercept-aamt由于减少了输血负担而可能有益于减少铁螯合治疗，并且对于生活在难以获得输血的地区的患者，以及那些不依赖输血但当前需要输血的患者而言，可能是最佳治疗选择。
有治愈希望的基因疗法
尽管luspatercept-aamt在治疗输血依赖性β-地中海贫血方面取得了重大进展，但仍需要能够消除输血需求并治愈该疾病的疗法。β-地中海贫血的已知遗传起源，使基因治疗成为了极好的候选选择，2种处于研发后期的基因疗法有提供治愈的希望。
① 已获得批准的基因疗法
蓝鸟生物公司的Betibeglogene autotemcel(Zynteglo)是一种一次性体外基因疗法，适用于所有基因型(β0/β0和非-β0/β0)输血依赖型β地中海贫血的成人、青少年和儿童患者。
该疗法治疗包括提取患者的干细胞，通过BB305慢病毒载体将改良型的β-珠蛋白基因(βA[T87Q]-珠蛋白基因)的功能拷贝引入干细胞，并将修改的细胞输注到患者体内。有了功能性βA[T87Q]-珠蛋白基因，患者就应该能够产生自己的功能性基因治疗衍生的成人血红蛋白，不再需要输注红细胞。
目前，该疗法已在欧盟、英国、冰岛、列支敦士登和挪威获得批准，用于治疗符合干细胞移植条件但没有可用供体的12岁及以上输血依赖型β-地中海贫血患者。此外，蓝鸟生物基于1/2期和3期试验的数据支持，已经向FDA提交了生物制品许可申请。
在研究该疗法的3期NorthStar-2试验(NCT02906202)中，对23名非-β0/β0基因型的成人和儿童患者进行了研究。总共有22名患者符合评估条件，其中20名实现了独立输血，包括7名12岁以下患者中的6名。
FDA还批准对其进行优先审查，预计行动日期为2022年8月19日，这比原定日期2022年5月20日推迟了3个月，以便FDA有时间审查额外的临床数据。
② 研究中的基因疗法
由CRISPR治疗学公司和合作伙伴Vertex共同开发的基因治疗药物CTX001，目前正处于3期临床试验中。与Betibeglogene autotemcel一样，这是一种1次性离体治疗，但目标是通过CRISPR/Cas9编辑患者细胞中的BCL11A基因来增加胎儿血红蛋白的产生。
来自VX21-CTX001-141试验(NCT05356195)的10名不同基因型的成人和儿童患者的中期数据表明，给予CTX001后血红蛋白和胎儿血红蛋白增加。在试验期间，所有10名患者都能够在治疗后的2个月内停止输血。CRISPR治疗学和Vertex计划在2022年底向FDA提交生物制品许可申请。
β-地中海贫血基因治疗的潜在局限性
基因治疗并非没有风险或安全性问题。尽管基因治疗并未直接导致恶性肿瘤的发生，但有报告称镰状细胞病患者在接受betibeglogene autotemcel治疗后出现了骨髓恶性肿瘤。无论采用何种基因治疗，镰状细胞病和输血依赖型β-地中海贫血患者发生髓系恶性肿瘤的风险均增加，这是一个值得关注的问题。效果的耐久性也是未知的。
除安全性问题外，费用可能是β-地中海贫血患者获得基因治疗的一个障碍。Betibeglogene autotemcel在欧洲的定价相当于180万美元，而蓝鸟生物在未能与德国卫生部门就定价达成一致后，撤回了在德国的批准。
尽管存在潜在的局限性，但在不远的将来，在美国可能获批的以上两种基因治疗，这对于患者及其家属来说是一个好消息。
注：本文内容整理自网络，旨在帮助患者了解国际新药动态，不作任何用药依据，具体用药指引请咨询主治医师。