最近2周，火爆全球的“减肥神药”GLP-1药物频频登上热搜，好坏消息参半，吸睛实力十足。
先说坏消息，
阿斯利康、辉瑞 相继宣布各放弃一款口服GLP-1药物的临床开发，都被认为是及时止损的举动。
GLP-1药物被欧盟药监部门“警告”的消息被疯狂转载， 甲状腺癌风险 又被提出，虽然没有致癌“实锤”，但足以引起药企和消费者的警惕。
好消息是，
2023年Q1，礼来替西帕肽、诺和诺德司美格鲁肽纷纷大卖，前者更是打败一众“前辈”，展现出惊人的增长潜力。
礼来三靶点品种（GIPR/GLP-1R/GCGR）Retatrutide发布惊艳的二期临床数据，大概可以 跻身目前为止减肥效果数据最好的药物 。
GLP-1药物赚足眼球的背后，无外乎是利益驱动。
近两年恰逢行业寒冬，业内普遍缺乏热门靶点的刺激。GLP-1的出现，不仅满足了吃货们“躺着减肥”的愿望，更让相关药企过足了“躺赚”的瘾，礼来、诺和诺德上演的一幕幕造富神话，无不让人眼红。
然而，不断出现的坏消息也在时刻提醒着市场： “蛋糕”虽美味，但不是谁都能吃到。 熟悉卷文化的应该可以预料到，看似热闹的市场，最后的赢家可能只在起步早、坚持久、实力强的10%之中，甚至更少。
希望今日的GLP-1，不要像昔日PD-1落得“一地鸡毛”。
▲2022年10月，埃隆·马斯克发文称，他一个月内减重9公斤，秘诀是定期禁食和使用Wegovy（诺和诺德旗下司美格鲁肽）。
“卷”状梦回PD-1，开始向三靶点演进
众所周知，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）最早应用于降糖，是治疗2型糖尿病的重要靶点之一。
2005年，首个GLP-1RA药物艾塞那肽获得FDA批准，至今GLP-1受体激动剂经过了数次迭代，全球已上市超过10款，正在加速替代胰岛素的庞大市场。
▲全球GLP-1上市产品
而GLP-1与减肥的故事起始于2014年。
2014年，第一代GLP-1减肥药 利拉鲁肽 诞生，被FDA批准用于减重，来自诺和诺德， 需要每天注射 。
2021年，第二代GLP-1减肥药 司美格鲁肽 被批准用于减重 ——就是马斯克“带货”的那一款， 同样 来自诺和诺德， 不仅减重效果提升，而且给药频次减少，仅需 每周 一次皮下注射，从而引爆市场。
第三代GLP-1减肥药尚未上市，机制是试图借助多靶点超越前人，主要功能是降低食欲和增加热量消耗，其中的代表药物是 替西帕肽 （GLP-1/GIP双靶点抑制剂），来自礼来。目前，替西帕肽减肥适应症已进入FDA快速通道，很有可能在美国今年获批。
▲中山大学附属医院翁建平教授团队的研究发现，GLP-1 受体激动剂可直接作用于脂肪组织、促进脂肪动员和白色脂肪棕色化，从而加快脂肪的“燃烧”利用，达到持续减重的效果。
凭借降糖功效加持，以及减肥能力的“解锁”，GLP-1类药物创造的奇迹，震惊了整个制药业。 赛道领头羊礼来、诺和诺德甚至一超多年行业霸主强生、辉瑞等企业，在二级市场一路高歌猛进，形成双寡头格局。
截止6月29日，
礼来市值4354亿美元；
诺和诺德市值3515亿美元；
同期强生市值4235亿美元、辉瑞市值2049亿美元。
资本市场的信心来源于火爆的销售数据。
据最新2023Q1披露数据，
诺和诺德司美格鲁肽销售额 42亿美元 （2型糖尿病+减肥适应症），全年有望突破200亿美元（2022年销售额达109亿美元）；
礼来替西帕肽销售额 5.69亿美元 （仅2型糖尿病适应症），上市放量速度远超司美格鲁肽。当然这是凭借头对头试验优于前者的成绩。
▲礼来替西帕肽（灰色线）商业化速度远超过一众已上市药物。图源：诺和诺德官网
替西帕肽的潜力堪用“爆炸”来形容，而且目前仅仅只有 2 型糖尿病单独适应症上市。行业盛传一个预测：替西帕肽峰值销售额或可达到 520亿美元 ，成为有史以来最畅销的药物。
金钱的召唤，激活了GLP-1类药物的迭代速度。全球舞台上，在礼来与诺和诺德的身后，跟了一帮等着喝汤的“小弟”。
根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球有超过 150款 GLP-1新药在研，药物机制仍处于迭代阶段。
此外，更新一代的产品正在研发的路上。 礼来GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂最新二期临床数据显示，经过48周的治疗，平均体重下降24%。 不少人评价"这是以前从未见过的疗效”。甚至称"减肥手术已经过时了"。
小分子药也是该赛道的重要参与者，仿佛打开了GLP-1的平行世界。对于需要长期管理的慢病治疗，口服药物无疑具有难以匹敌的依从性优势，诺和诺德也为此开发了口服司美格鲁肽（Rybelsus）。
礼来紧跟口服赛道。6月，礼来公布了口服GLP-1受体激动剂Orforglipron用于治疗肥胖的最新II期数据。在最高剂量用药36周后，帮助肥胖者平均减重14.7%，这一效果可与司美格鲁肽注射剂68周治疗效果相媲美。
可见， 参赛者正在从长效给药、更方便的剂型、更优的降糖效果、更高的安全性等多方面联合发力。
▲据药智数据统计，全球GLP-1靶点在研管线有184项，其中单靶点的药物有97项，双靶点的有60项，三靶点有21项，多靶点的有6项。
辉瑞、AZ折戟，“黑框警告”挡不住销量
海外选手展示出的超强实力，卷高了门槛，如今如果疗效达不到15%，连GLP-1的基本门槛都不好意思进来。
看清了这一点之后，就可以理解近期阿斯利康、辉瑞的相继退出事件了。
6月26日， 辉瑞 宣布终止每日一次口服GLP-1R激动剂Lotiglipon的开发，但是会继续推进另一款每日两次口服GLP-1R激动剂Danuglipron的临床开发计划。
这一决定让原本在小分子GLP-1领域领先的辉瑞掉队，而且剩下的Danuglipron有效性并没有特别突出的表现，这在GLP-1卷到飞起的竞争环境中，前景并不乐观。
辉瑞并不是个例。
今年， 阿斯利康 已先后宣布放弃两款GLP-1药物的临床开发，原因无他，均是自认为卷不过他人。其中
GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide开发终止的原因是其降糖减重效果仅与老药利拉鲁肽相近，竞争力不强；
口服GLP-1R激动剂AZD0186开发终止的原因是“疗效和耐受性未能优于目前正在开发或已经上市的其他药物”。
接连两个制药巨头受挫的消息无疑给火热的GLP-1赛道浇了一盆冷水，且两者都是口服药，这给在做GLP-1单靶点的药企不小的压力。
除此之外，还有更大的风险亮起了红灯。
近日，在药物警戒风险评估委员会的建议下，欧洲药品管理局（EMA）发布了GLP-1类药物的安全信号——具有潜在的甲状腺癌风险。
比如司美格鲁肽，在临床前期实验中，就出现了导致啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤发病率增加的情况，正因如此，FDA在该药品说明书上打上了“黑框警告”，以提示甲状腺癌风险。
但从司美格鲁肽如今的销量表现来看，“黑框警告”挡不住想瘦的心。至于甲状腺癌风险，也需要更多更直接的真实世界研究作为依据。
国内尚无GLP-1减肥药获批，落后者前景堪忧
回到国内来看，庞大的减肥市场下，国内尚无GLP-1减重适应症获批，一个巨大的蓝海市场还没有真正启动。
谁能抢先吃到最大的蛋糕？
细看在研产品，据中信证券数据，截至今年4月初，国内处于临床阶段GLP-1类药物共有30款，但大部分都是单靶点。
其中，
第一代GLP-1 ，利拉鲁肽国内专利已经过期，仿制门槛最低，正大天晴、翰宇医药、通化东宝等20家企业均已提交生物类似药的上市申请。
其中，华东医药全资子公司杭州 中美华东 进度领先，2型糖尿病患者控制血糖的上市许可申请获得批准；其减肥适应症的上市申请也于2022年7月获CDE受理。
第二代GLP-1 ， 诺和诺德 司美格鲁肽专利将于2026年3月到期，其减重适应症的上市申请已于6月3日获得国内受理，有望率先获批。
国内企业，杭州九源基因、丽珠集团、华东医药、珠海联邦制药等都处于临床阶段，静待专利过期。
第三代多靶点GLP-1 ，国内仅有 信达生物 从礼来引进的GLP-1R/GCGR双激动剂进入临床III期（ 信达预计最快今年末提交上市申请 ）。其他国内管线都处于临床早期，包括恒瑞、博瑞生物、东阳光药、豪森药业、鸿运华宁等。 礼来三靶点激动剂LY3437943于近日在中国获批临床。
GLP-1RA小分子方面，国产布局药企近10家，包括硕迪生物、信立泰、齐鲁锐格等，其中华东医药进度最快，自2020年11月进入II期临床。6月28日，礼来小分子口服GLP-1受体激动剂 Orforglipron在中国 获批临床 。
需要注意的是， 减肥药兼具消费属性，拿证只是第一关，先发优势是塑造品牌认知的关键一环。
截至目前，国产GLP-1管线至少有20家还处于临床I期，面临的未来不可谓不残酷。
据诺和诺德公告，目前国内市场GLP-1受体激动剂处方渗透率低，仅为2%。众多企业前赴后继。
但PD-1的“黄粱一梦”就在眼前。
6月28日，誉衡药业发布公告称，公司拟将持有的子公司誉衡生物42.12%股权对外转让，转让价格 仅为2.4亿元 ，算是彻底清仓式的出局，后者的核心资产就是一款PD-1，市场对于后来者向来残忍，及时止损出局是一个“壮士断腕”的无奈却又必然的选择。
速度在药物开发竞争中是至关重要的因素，特别是在兼具消费医疗属性的GLP-1赛道。对于希望接机翻身的Biotech来说，如何布局后续的商业化路径？对于不想错过热点的大药企来说，如何在激烈的竞争环境下平衡资源投入？
希望 PD-1的现实不会照进GLP-1。
附：主要GLP-1药物临床数据对比
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