温馨提示：当你看到这个标题，可能已经想到本篇的大概内容了。恐蛇人士量力而行哦~
公元前一世纪，东欧的黑海地区出现了一方霸主——本都帝国（Pontus），它野心勃勃，不断兼并周围小国，甚至和古罗马展开过三次旷日持久的战争，而掌控这个战争机器的狂人名叫米特里达梯六世。但是 比起赫赫战功，米特里达梯六世更为人所津津乐道的，是他对毒药的痴迷，人送外号“毒王”。 据说他为了获得百毒不侵的超能力，每天都要吃点毒药压压惊.....
卢浮宫中的米特里达梯六世雕像 图片来源：Wikipedia
公元前67年，米特里达梯六世在一场战斗中大腿严重受伤，血流不止，眼看就要“创业未半而中道崩殂”，他干脆死马当作活马医，将草原蝰蛇（ Vipera ursinii )的毒液涂抹在伤口处。神奇的事情发生了， 具有凝血特性的毒液居然真的发挥了止血作用 ，帮助毒王从战场上捡回一条命。
草原蝰蛇是一种欧亚大陆上分布广泛的蛇 图片来源：wikipedia
这个故事被古罗马历史学家阿庇安记录在了著作《罗马史》当中， 是有关毒素疗法最早的文献记载之一 。从那时起，人类就意识到，医学奇迹或许就藏在最致命的毒素当中，只要剂量控制得当，见血封喉的毒素也可能成为治病救人的良药。
毒素治病，由来已久
不光米特里达梯六世的故事，世界各地都有关于利用蛇毒治病的记载。
早在公元前7世纪，印度传统医学阿育吠陀医学（Ayurvedic medicine）就会利用眼镜蛇的毒液治疗关节炎和胃肠道疾病。这种疗法有点儿生猛， 医生们会将涂有蛇毒的针刺入病人体内，或者干脆就让病人被眼镜蛇咬上一口，以期达到缓解症状的目的。 时至今日，都还有印度人乐此不疲地宣传着这种令人望而却步的疗法，至于疗效怎么样那就不得而知了......
图片来源：YouTube
正式建立于18世纪末的 顺势疗法 也主张使用“同样的制剂治疗同类疾病”，简单而言有些类似于 “以毒攻毒” 。蛇毒的医学价值得到了重新审视。1900年，在英国医生约翰·亨利·克拉克（John Henry Clarke）编写的《实用药典》( Dictionary of Practical Materia Medica ) 当中，就详细描述了利用眼镜蛇毒止痛的办法。
这个法子在19世纪以及20世纪初备受追捧，甚至一直到现在都有不少人是这种疗法的拥趸。也有很多医生在病人身上尝试过，甚至将治疗结果发表在了NEJM（新英格兰医学杂志，世界著名的医学杂志）上！
平心而论，对某些久治不愈的疼痛患者来说，低剂量的眼镜蛇毒确实能够有效止痛， 但随着现代医学的进步，越来越多的科学研究证实这种疗法是一种伪科学 ，甚至没有证据表明它的效果优于安慰剂，所以很多对医疗监管严格的国家都将其认定为非法，但与此同时还有很多国家依然将其列入国家医保系统中。
印度一家药店中的顺势疗法药物 图片来源：wikipedia
除了蛇毒，蜂毒也常常出现在医学历史的长河中。
公元2世纪，古罗马医学家，“实验生理学之父”克劳狄乌斯·盖伦（Claudius Galenus）就描述过一种治疗脱发的神奇办法——用碾碎的蜜蜂混合蜂蜜进行局部外敷（并无科学依据，请勿尝试），这也是有关蜂针疗法最早的文字记录。
此外，在欧洲中世纪的传说中，不可一世的帝王诸如法兰克查理大帝和俄国沙皇伊凡四世，也拜倒在了蜂针疗法下，他们都曾利用蜂螫来治疗痛风和多发性关节炎。 从这点来看，蜂毒的受欢迎程度，可一点也不亚于蛇毒～
正在进行中的蜂针疗法 图片来源：wikipedia
虽然这些记载证明了人类利用动物毒素治疗疾病已有数千年的历史，但这些所谓的“疗法”，基本都是古人“瞎猫碰到死耗子”般找到的偏方罢了，并不具备太多的科学价值。一直到 分子生物学时代，毒素才真正展现出无穷潜力。
卡托普利，伟大的尝试
与蛮荒年代的误打误撞不同，进入分子生物学时代后，科学家们可以从分子水平，利用现代生物化学、生理学和生物物理学等技术，对毒素进行更深入的了解。
具体来说， 我们现在不仅可以知道是谁分泌了这些毒素，它们有什么效果，更可以分离出毒素的关键成分，解析它们的分子结构，并最终设计出理想的化合物。 将动物毒素开发成药物最有名的案例，便是卡托普利（Captopril）的发现。
卡托普利常被用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭，图为卡托普利的分子结构 图片来源：wikipedia
1939年，巴西药理学家毛里西奥·席尔瓦（Maurício Rocha e Silva）在工作中接触到不少被美洲矛头蝮（Bothrops jararaca ）咬伤的患者， 发现他们都会出现低血压症状。 由此，席尔瓦猜测蛇毒中可能含有某种“降血压物质”，并随后从蛇毒中提取出一种直链的九肽化合物，命名为“缓激肽”。
美洲矛头蝮 图片来源：wikipedia
遗憾的是，缓激肽在人体内的半衰期极短，往往几分钟内就会失效。为了解决这个问题，1965年，席尔瓦的学生圣迭戈·费雷拉（Sergio Ferreira）从蛇毒中提取出了一种能够促进缓激肽活性的物质，命名为 缓激肽增强因子 （Bradykinin Potentiating Factor , BPF）。请记住这个物质，BPF，它可是卡托普利发现的关键～
1967年，费雷拉漂洋过海来到英国，拜入诺奖得主约翰·罗伯特·范恩（John Robert Van）门下，继续从事BPF相关的研究。他和同事发现，BPF除了可以增强缓激肽的活性， 还能够有效抑制血管紧张素转换酶 (ACE) ，阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II。
这一惊人发现，立马引起了导师范恩的注意！范恩敏锐地意识到——作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键成分， ACE极有可能成为治疗高血压的靶点，而BPF或许就是他们要找的那个抑制剂。
肾素-血管紧张素系统（RAS）示意图，ACE会将血管紧张素I转化为血管紧张素II，而血管紧张素II具有升高血压的作用。
图片来源：wikipedia
在范恩的牵头下，ER Squibb & Sons Pharmaceuticals公司（百时美施贵宝公司前身之一）立马投入到ACE抑制剂的研发中来。研究人员先是从蛇毒中分离出了九肽化合物 替普罗肽 （Teprotide），也就是前文提及的BPF，紧接着对其结构进行截取和改造， 最终在1975年首次合成了卡托普利（Captopril），新物质对ACE的抑制活性增强了近2000倍，并且口服吸收有效！
1981年4月6日，卡托普利正式获得FDA批准上市销售，它那卓越的疗效迅速征服市场，成为百时美施贵宝公司首个年销售额过10亿美元的药物。
卡托普利的成功，极大地鼓舞了科学家们从动物毒素中开发药物的热情。自那以后，越来越多的毒素来源药物开始涌现。
从毒蛇到水蛭，都能做成药
利用了蛇的 血毒特性 的不只有卡托普利，1998年，抗血小板药物 依替巴肽 （Eptifibatide）和 替罗菲班 （Tirofiban）先后被研发出来，它们在临床上均用于治疗心绞痛和急性心肌梗死，并且二者也都来源于蛇毒。依替巴肽来源于东南侏儒响尾蛇（ Sistrurus miliarius barbouri ），而替罗菲班则来源于锯鳞蝰蛇 ( Echis carinatus )。
依替巴肽的分子结构和东南侏儒响尾蛇 图片来源：wikipedia
替罗菲班的分子结构和锯鳞蝰蛇 图片来源：wikipedia
还有的科学家盯上了蛇的 神经毒素 ，1981年，中国科学院昆明动物研究所的研究人员从中华眼镜蛇（ Naja atra ）的毒液中分离提纯了神经毒素 克痛宁 （Cobratide）， 随后将其制成克痛宁注射液和口服镇痛药复方克痛宁（克洛曲片）。 克痛宁的镇痛能力是吗啡的6倍，且不成瘾，一直被广泛应用于神经疼痛。
至于来源于其他有毒物种的药物，那就更多了。例如来源于 吉拉毒蜥 （ Heloderma suspectum ）唾液腺的艾塞那肽（Exenatide），被用于治疗2型糖尿病；来源于 幻芋螺 （ Conus magus ）的齐考诺肽(Ziconotide)，被用于治疗多种慢性疼痛，威力是吗啡的足足1000倍；来源于 欧洲药用水蛭 （ Hirudo medicinalis ）唾液腺的比伐卢定（Bivalirudin），是临床上使用最广泛的抗血栓药物之一......
自卡托普利问世以来，市面上已经多了十来种毒素来源药物，适应症涵盖高血压、疼痛和糖尿病，令人不得不赞叹毒素无与伦比的制药潜力。
部分已上市的毒素来源药物（数据来源：药渡，图片由作者自行绘制）
以毒入药的未来
在过去的几十年里，毒素入药的研究其实并不好做，科学家们面临着多重挑战：
1.与微生物相比，很多有毒动物在实验室条件下很难获得和维持；
2.许多有毒动物体型较小，仅能提供少量的毒液，只能研究分泌量相对较大的动物；
3.过去的分析技术比较原始，不但消耗大量原材料，并且灵敏度也一般，面对成分复杂的毒液往往束手无策......
幸运的是， 在高通量筛选技术和基因组学的加持下，如今一切都好起来了，科学家们可以用极微量的毒素完成筛查，甚至可以不用提纯毒素就能进行研究！
这也就意味着，未来上市的毒素药物的来源将更加广泛，并且适应范围也将大幅增加，只要是你能想到的药，就可能有针对性的毒素药物～
比如癌症，治疗癌症的良药可能就隐藏在蜜蜂、毒蛇、螺类、蝎子甚至 哺乳动物 的毒素中。2000年，加拿大蒙特爱立森大学的研究人员从北方短尾鼩（ Blarina brevicauda ）有毒的唾液中发现了一种多肽Soricidin（SOR-C13）。后续研究表明，这种多肽具有抗肿瘤的活性， 2015年完成的1期临床试验结果显示安全且有疗效 ，目前正在进行1b期临床试验。
SOR-C13由Soricimed公司开发，1b期临床试验已于2019年8月开启 图片来源：soricimed官网截图
甚至，一些稀奇古怪的小病都能交给毒素解决。比如巴西漫游蜘蛛（ Phoneutria nigriventer ）毒素中的一种化合物有望治疗勃起功能障碍；蜂毒可能是对抗眼角鱼尾纹的好帮手；南方黑寡妇蜘蛛（ Latrodectus mactans ）具有杀精特性的毒素，或许能做成强力的避孕药......
有毒物种的毒素就是一座取之不尽、用之不竭的制药宝库，相信随着探索的深入，未来一定会有更加令人兴奋的发现。当然，前提就是，我们得好好保护有毒物种的生物多样性！
参考资料：
1.Adrienne Mayor, “The Uses of Snake Venom in Antiquity”, Wonders & Marvels, November 2011, www.wondersandmarvels.com/2011/11/the-uses-of-snake-venom-in-antiquity.html
2.Robert N. Rutherford, “The Use of Cobra Venom in the Relief of Intractable Pain”, N Engl J Med 1939; 221:408-413, DOI: 10.1056/NEJM193909142211102
3.Hellner M, Winter D, von Georgi R, Münstedt K. Apitherapy: usage and experience in german beekeepers. Evid Based Complement Alternat Med. 2008 Dec;5(4):475-9. doi: 10.1093/ecam/nem052. Epub 2007 Jun 30. PMID: 18955222; PMCID: PMC2586305.
4.Christie Wilcox, Venomous: How Eartch’s Deadliest Creatures Mastered Biochemistry[M], Scientific American / Farrar, Straus and Giroux; Reprint edition (August 15, 2017), 227-242
5.《从敌人到朋友，动物毒素类上市及在研药盘点》，药渡，2017-09-13
6.《多肽类药物：来自“老毒物” 却是“黄药师”》，药渡，2020-08-25
作者：Ivan
