前言
新辅助化疗（NAC）：通过联合或不联合放疗，然后再进行手术切除可提高局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，特别是在具有完全或主要病理反应（MPR）的患者中。NAC已经成为减小肿瘤大小和促进手术切除的重要策略。开发更准确的生物标志物可以更有效地识别可切除的和潜在可切除的NSCLC患者。MPR表示残余肿瘤细胞数量的估计值，可用于评估NAC后的肿瘤消退情况，10%被用作定义残余肿瘤的临界值。因为对NAC的反应差异很大，根据治疗策略的不同，MPR只能在17%-33%的患者中实现。
2022年5月在Cancer communications (London, England)（IF:15.283）发表的题为 “Spatial metabolomics for evaluating response to neoadjuvant therapy in non‐small cell lung cancer patients ”的研究成果，通过空间代谢组学质谱成像技术，对接受化疗治疗的和未接受化疗治疗的NSCLC患者进行研究，开发了高准确性的代谢分类器，为评估NSCLC患者的组织病理学反应提供了另一种方法。
研究背景
由于临床病理异质性和肿瘤内不同的生物学行为，相似病理阶段的NSCLC患者可能存在显著的预后差异。肿瘤细胞和基质的代谢组成能够提供丰富的分子信息，并可能有助于评估NAC后NSCLC患者的预后。空间代谢组学可实现免疫表型引导的原位代谢组学，促进完整组织切片中组织学和功能特征的自动鉴定，以及对肿瘤细胞和基质代谢体质的全面分析。
研究思路
研究结果
1.预后风险组患者的代谢分类器的建立
使用空间代谢组学分析提取来自肿瘤和基质区域的代谢物，从所有患者样本的组织中检测到5014种不同的分子特征。在NAC队列中，代谢分类器分别提取肿瘤内和基质内的代谢物。图1中显示了每个分类器的前100个代谢物。
图1 | 肿瘤细胞（A）和基质（B）建立的代谢分类器
对于肿瘤代谢分类器，鞘磷脂（SM）是NSCLC患者预后的一个标志物，它的高质谱响应度和良好的预后显著相关（图2A）。离子分布图揭示了肿瘤细胞区域中SM的特异性分布（图2B）。对于基质代谢分类器，溶血磷脂酰胆碱 （LysoPC）或血磷脂酰乙醇胺 （LysoPE）与长期存活率显著相关（图2 C）。
图2 | 肿瘤和基质代谢分类器
除此之外，作者还研究了代谢分类器中的所有奇数链脂肪酸（OCFAs），并对它们进行了斯皮尔曼等级相关系数分析。结果发现LysoPC（17：0/0：0）与SM（d18：1/15：0或d16：1/17：0）和LysoPC（15：0/0：0）呈正相关，而PC（15：0/24：0）与其他OCFA呈负相关。
2. 与主要病理反应相比，空间代谢组学改善了对治疗反应的评价
比较两种代谢分类器和临床病理学特征之间的预后疗效,显示肿瘤（P<0.001）和基质（P<0.001）代谢分级具有显著的预后功效（图3）。肿瘤代谢分类器的预测准确率为81.6%，与NAC队列中基质代谢分类器相似（准确度=78.4%）（图3A和3B）。MPR的准确性、敏感性和特异性均低于任一种代谢分类器（图3C）。
图3 | 代谢分类器和病理参数在将NSCLC患者分为预后风险组方面的表现
在单因素分析中，肿瘤和基质代谢分类器、MPR和TNM分期均在NAC队列中显示出显著的预测能力。但是在多元回归分析中，代谢分类器是唯一的独立的因素，而MPR和TNM分期不再与预后显著相关。
此外，作者还评估了代谢分类器预测与MPR病理反应相关的患者生存的能力。结果发现代谢分类器能够根据MPR结果进一步对患者进行分层。肿瘤和间质代谢分类器预测NAC应答者的生存率存在显著差异（图4）。
图4 | 代谢分类器将具有不同病理反应的NSCLC患者分层为预后风险组
3.代谢分类器对新辅助治疗反应具有特异性
为了验证分类器是否对NAC反应具有特异性，将NAC组中测量的代谢物水平与未接受化疗组中的代谢物进行比较，结果如图5所示。对于纳入肿瘤分类器中的100种代谢物，93种与NAC队列中的总生存（OS）显著相关，而在未接受化疗组中，只有35种与之相关。在基质分类器中的100种代谢物，98种与NAC队列中的OS显着相关，而在未化疗队列中，只有32种与OS显著相关。然后比较了肿瘤组织和正常组织之间最重要的100种代谢物，发现肿瘤组织中，19种代谢物显著上调，4种代谢物显著下调，上调的代谢物大多被鉴定为脂质。
图5 | 与非化疗队列相比，NAC队列告知的RF分类器中包含的代谢物的预后意义
4.通路富集分析
对肿瘤和代谢分类器中的代谢物进行通路富集分析。结果显示肿瘤组织中富集到的代谢途径包括果糖和甘露糖代谢、氨基和核苷酸糖代谢、淀粉和蔗糖代谢和糖酵解或糖异生途径等，其中果糖和甘露糖代谢途径的影响最大（图6A），而基质组织中确定了9种通路，包括甘油磷脂代谢、嘌呤代谢、肌醇磷酸代谢和磷脂酰肌醇信号传导等，其中甘油磷脂代谢途径影响最大（图6B）。
图6 | 通路富集分析显示了肿瘤和基质的不同代谢特征
研究讨论
作者使用空间代谢组技术对接受化疗治疗后进行切除手术的NSCLC患者和没有接受化疗或放疗进行切除手术的患者的肿瘤和基质组织检测，并结合机器学习算法，开发了分别含有100个代谢物的肿瘤细胞代谢分类器和基质代谢分类器。这两个分类器将患者分为不同预后组的准确性分别为81.6%和78.4%，高于MPR（62.5%）和TNM分期（54.1%）的分层准确率。总的来说，代谢反应在预测患者预后方面表现出优于常规临床病理学特征（如MPR和TNM分期）的性能，且与未接受化疗的NSCLC患者相比，代谢分类器对NAC处理的患者具有特异性。除此之外，在NAC组中，肿瘤相较于正常组织，显示出19个上调代谢物，大多与肿瘤组织特有的脂质代谢有关。对肿瘤和基质的代谢物进行了通路富集分析，结果表明肿瘤和基质在NSCLC患者中表现出代谢异质性。
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本文章通过空间代谢组学技术和机器学习相结合，开发出了比MPR和TNM分期的准确性、敏感性和特异性更高的代谢物分类器，证明了这种结合的方式是一种强大而有前途的方法。此外，还证明了在肿瘤和基质中评估的代谢允许将NAC应答者和非应答者患者分层为不同的预后组。因此，空间代谢组学可能为评估NSCLC患者的组织病理学反应提供另一种方法。
空间代谢组，其中包括药物在组织中的分布、多种疾病类型和不同处理手段下组织中代谢物的空间成像检测。已构建心、肝、脑等多种组织的空间代谢组专属数据库。
项目实测结果：可实现代谢物定性数量：1000-3000个代谢物；定性代谢物类型：不喷涂基质，小分子物质检测不被基质抑制，定性物质约70%为700Da以下的小分子物质，30%为脂质大分子。
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