DNA是细胞的传家宝，由亲代传给子代，子子孙孙，无穷尽焉。理论上说，每个生物体内都有可能有某一条DNA链来自古老的先祖（虽然几率很低）。在DNA链不断使用和传递的过程中，难免会有损伤。
DNA损伤的原因很多，大致可分为环境作用（外源性损伤）与自发损伤（内源性损伤）两大类。环境因素又可分为物理因素、化学因素和生物因素三种。
常见的物理因素主要是紫外线和电离辐射两类。紫外线通常根据波长分为三类：UV-C（190-290 nm），UV-B（290-320 nm）和UV-A（320-400nm）。DNA的吸收峰在260 nm处，所以起主要作用的是UV-C。阳光由5.1％的UV-A，0.3％的UV-B，62.7％的可见光和31.9％的红外线组成，因为有害的UV-C大部分被臭氧层除去了。
胸腺嘧啶二聚体的不同结构。Environ Mol Mutagen. 2017
紫外线主要使相邻两个嘧啶形成二聚体，阻碍DNA的复制和转录。现在认为紫外线辐射是人类皮肤癌的主要原因。最典型的紫外线损伤是胸腺嘧啶二聚体，又有CPD和PP等不同结构。
电离辐射（IR）包括α、β、γ射线和X-射线等，可以直接轰击破坏DNA，也可以通过对水的电离作用产生羟自由基，间接造成DNA断裂、碱基脱落、杂环破裂等损伤。因为DNA分子很小，所以被直接击中的几率较低，间接损伤约占辐射损伤的65％。
电离辐射的直接和间接损伤作用。J. Radiat. Res. Appl. Sci. 2015
可造成DNA损伤的化学因素很多。烷化剂（alkylating agent）具有活泼烷基，可转移到碱基或磷酸上，如硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯（MMS）、芥子气等。鸟嘌呤的O6和N7最易烷化，导致错配(GT)或脱落。磷酸三酯不稳定，易断裂。双功能烷化剂可造成交联，称为交联剂（crosslinking agent，panelB）。某些烷化剂如环磷酰胺（cyclophosphamide）可用于化疗。
代表性诱变剂。Environ Mol Mutagen. 2017
碱基或核苷类似物，如5-氟尿嘧啶（FU）、5-溴尿嘧啶（BrdU）、6-巯基嘌呤等，可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错配。亚硝酸盐可引起碱基脱氨，亚硝胺氧化后生成烷化剂和自由基。
还有一类化学物质称为代谢活化化合物，经肝脏混合功能氧化酶（细胞色素P450）催化形成活泼的烷化剂或环氧化物等，与核酸作用，造成突变。如芳香胺、多环芳烃（PAH）等。苯并芘（Benzopyrene，panelD）是致癌性最强的多环芳烃之一。烟草烟雾中就含有大量芳香胺和多环芳烃。
黄曲霉毒素（aflatoxin）也是代谢活化的致癌物，其中黄曲霉毒素B1效果最强。被动扩散进入细胞后，黄曲霉毒素B1（panelF）被P-450复合物代谢为活性形式黄曲霉毒素B1-8,9-环氧化物，然后与鸟嘌呤N7加成，削弱糖苷键，导致脱嘌呤。
以上物理及化学因素统称诱变剂。生物因素主要是可诱发肿瘤的肿瘤病毒，其机制有多种，包括促进癌基因表达、抑制抑癌基因、促进某些细胞增殖等。
DNA的自发损伤包括复制时产生的错误、碱基互变异构、碱基脱氨及丢失等。复制时发生碱基错配的几率虽然很低，但仍有个别错配碱基逃脱校对甚至MMR机制。当模板有损伤时，跨损伤合成（TLS）聚合酶保真度低，是自发突变的重要来源。此外，还有拓扑异构酶产生的错误，尿嘧啶掺入等。
常见DNA碱基损伤。Environ Mol Mutagen. 2017
碱基存在自发的酮与烯醇式结构的互变异构，可以造成碱基错配。例如腺嘌呤形成A＝NH结构时可形成A=C对，鸟嘌呤形成G－OH结构时可形成GT三键配对。
含氨基的碱基会自发脱氨，结果是C-U，A-I（次黄嘌呤），G-X（黄嘌呤）。有趣的是，碱基脱氨在单链时发生的频率比双链时要高得多，所以在复制、转录和重组过程中的瞬时单链状态会加剧这种损伤，并且在修复前即产生突变效果。
在所有碱基中，5-甲基胞嘧啶脱氨频率最高，而且产生的G：T碱基对是由作用较慢的错配修复（MMR）负责纠正。散在的CpG序列容易被胞嘧啶5-甲基转移酶作用，脊椎动物的CpG胞嘧啶约有70%-80%被甲基化。由其脱氨产生的GC→AT碱基转换占人类遗传疾病点突变的三分之一。
碱基还会发生丢失。大肠杆菌每代大约丢失一个嘌呤，哺乳动物细胞每天大约丢失一万个。相对来说，嘧啶的N-糖苷键较为稳定，丢失几率只有嘌呤的1／20。无碱基位点是不稳定的，容易发生β-消除反应而造成单链断裂（SSB）。
哺乳动物细胞中DNA的自发损伤统计。Semin Cancer Biol. 2010
活性氧（ROS）也能造成DNA损伤。活性氧自由基可以进攻碱基上的双键，导致开环反应等，还可以破坏磷酸核糖骨架，造成单链断裂。这与电离辐射比较类似。据估计，活性氧在哺乳动物细胞中每小时可造成2300条单链断裂。
参考文献：
Nimrat Chatterjee, et al. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017 Jun;58(5):235-263.
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