2019年3月，美国学者发表在《Lancet Haematol》的一项随机2期试验（BMT CTN 1203），调查了三联预防方案（他克莫司+麦考酚酸酯+环磷酰胺；他克莫司+氨甲喋呤+硼替佐米；他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺）vs他克莫司+氨甲蝶呤二联治疗，预防减低强度预处理造血干细胞移植（HCT）患者的移植物抗宿主病（GvHD）的有效性和安全性。
HCT成功只是万里长征第一步 GvHD仍是严重威胁
GvHD是HCT后常见病，是导致死亡的重要原因。预防GvHD且无恶性肿瘤复发，是HCT的总目标。在过去的几十年中，甲氨蝶呤联合钙调磷酸酶抑制剂已成为预防HCT后GvHD的基石。然而，尽管积极预防，50%以上的HCT患者仍会出现急性或慢性GvHD，或两者兼有。甚至在使用了霉酚酸酯或西罗莫司联合甲氨蝶呤后，悲催的结局也鲜有改变。此外，发生GvHD后，即使对治疗应答，还要面临感染性并发症、器官衰竭和免疫抑制剂的毒性的威胁，生存率也较差。因此，降低GvHD发生率且减少其他不良事件的策略，可改善HCT患者的结局。
他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺 预防效果最好
美国学者进行的该项研究，比较了马拉维诺、硼替佐米或移植后环磷酰胺方案vs他克莫司+氨甲蝶呤对照方案预防GvHD的效果。该比较中使用了新型主要复合终点来鉴别最有前景的干预，在3期试验中进一步检验。
这项前瞻性、多中心、2期试验，纳入接受减低强度预处理HCT的18~75岁成年患者，通过随机区组按照1:1:1的比例随机分配到他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组（第3和4天环磷酰胺50mg/kg，第5天开始他克莫司和麦考酚酸酯，剂量为15mg/kg，每天3次，第5~35天不超过1g）、他克莫司+氨甲喋呤+硼替佐米（HCT后的1、4和7天静脉硼替佐米1.3mg/m2）或他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组（-3~HCT后30天口服马拉维诺300mg，每天两次）。
HCT后第1天，静脉推注氨甲蝶呤15mg/m2，第3、6、11天静脉推注氨甲蝶呤10mg/m2。-3天静脉给予（或口服等量）他克莫司，剂量为0.05mg/kg，每日两次（按适应证，除外移植后环磷酰胺），目标水平为5~15ng/mL。他克莫司给药至少持续到第90天，逐渐减量到第180天。每研究组都与同期非随机前瞻性患者队列（对照组）单独进行比较，这些患者满足相同的入组标准，但在未参与研究的临床中心接受他克莫司和氨甲蝶呤治疗。
主要终点（无GvHD、无复发生存期[GRFS]）定义为从HCT到发生3~4级急性GvHD的时间、需要全身免疫抑制治疗的慢性GvHD、疾病复发或死亡。该研究进行改良意愿治疗分析。本研究已经停止入组，是计划性分析。试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT02208037。
2014年11月17日~2016年5月18日，美国31个中心的273名患者随机分配到3个治疗组：他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米组89人，他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组92人，他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组92人；排除了6人。
2014年8月1日~2016年9月14日，224名对照接受了他克莫司和氨甲蝶呤。除外更频繁发生合并症以及使用调节方案类型分布不同，对照组与干预组匹配良好。
研究结果显示，与对照相比，他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺的GRFS的HR为0.72（90% CI，0.54~0.94；P=0.044），他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米为0.98（0.76~1.27；P=0.92），他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺为1.10（0.86~1.41；P=0.49）。
238名患者出现3或4级毒性：他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组12人（13%）为3级，67人（73%）为4级；他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米组10人（11%）为3级，68人（76%）为4级；他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组18人（20%）为3级，63人（68%）为4级。
最常见毒性为血液学毒性（他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组77人（84%），他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米组73人（82%），他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组78人（85%）），心脏毒性则分别为43（47%）、44（49%）、43（47%））。
因此，他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺为最具有前景的干预措施，预防GRFS的效果最佳。此外，该方案正在3期随机试验中与他克莫司联合氨甲蝶呤进行前瞻性比较。
效果好的主要原因 需要免疫抑制的严重急慢GvHD发生率低
这项2期随机试验比较了3种预防GvHD的方法，使用了一个新的评估GvHD复发和生存的终点，将每种GvHD预防法与非随机当代队列进行比较。他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺方案是仅有的GRFS指标优于对照组的干预。此获益主要是由于需要免疫抑制的严重急性GvHD和慢性GvHD发生率较低，复发率和存活率与对照组相当。
（选题审校：谈志远 编辑：王淳）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
相关链接：Lancet Haematol. 2019 Mar;6(3):e132-e143.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30824040
