随着人民生活水平的改善，中国的糖尿病患病率也不断攀升，2021年成年人的糖尿病患病率已高达10.6%。糖尿病需长期用药，且可引发心血管疾病、中风等并发症，给个人和社会造成巨大负担。目前国内糖尿病药物市场大部分仍由传统药物占据，但相较传统药物明显优效的GLP-1受体激动剂等新机制药物渗透率也在持续提升。此外，糖尿病的细胞治疗、基因治疗也不断取得进展，目前处于早期临床阶段，二者均是对因治疗，可为糖尿病患者带来治愈曙光。
作者 | betaloc
糖尿病分类及发病机制
糖尿病(diabetes mellitus，或diabetes)是一种代谢性疾病，特征是患者的血糖长期高于标准值(有三种标准，比如空腹静脉血浆葡萄糖≥7.0mmol/L)。高血糖会造成俗称“三多一少”的症状：多食、多饮、多尿及体重下降。
糖尿病的病因和发病机制尚未完全研究清楚。从目前已知的发病机制上看，糖尿病主要由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。临床上的糖尿病可分为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他类型的糖尿病，II型糖尿病占到了糖尿病患者总数的95%以上。其中I型糖尿病(T1DM)的具体病因尚不明确，可能是免疫细胞攻击破坏了自身的胰岛B细胞，也可能是遗传/病毒/环境因素导致胰岛B细胞失能，胰岛素分泌严重不足；II型糖尿病(T2DM)可能是胰岛素抵抗伴随胰岛素分泌减少所导致的，减肥、健康饮食和运动有助于症状控制；妊娠期糖尿病(GDM)则是因为孕妇体内雌激素、孕酮等抗胰岛素样物质增加，而胰岛素分泌不能随之上升导致，该类糖尿病不一定会有明显症状。
图1，糖尿病的分类
不论是哪一种糖尿病，如果不进行治疗，可能会引发许多并发症，比如视力模糊、头痛、肌肉无力、伤口愈合缓慢等，严重的长期并发症则包括心血管疾病、中风、慢性肾脏病、糖尿病足、视网膜病变等。
中国糖尿病诊断标准
根据中国糖尿病防治指南2020版，糖尿病的诊断标准为“三多一少”(多饮、多食、多尿、体重减轻)糖尿病症状，且符合以下三条之一者，即可诊断为糖尿病；①空腹血浆血糖≥7.0mmol/L；②随机(一天中任意时间)血浆血糖≥11.1mmol/L；③口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：餐后2小时血浆血糖≥11.1mmol/L。
图2，糖尿病的诊断标准
糖尿病流行情况
根据国际糖尿病联盟2021年的数据，全球糖尿病患病人数已高达5.37亿(20-79岁)，相当于每10个成年人中就有1名糖尿病患者。中国人口糖尿病患病率自改革开放以后不断攀升，19世纪80年代不到1%，2021年则高达10.6%，患者数量已增长到1.41亿，目前为世界上糖尿病患者数量最多的国家。此外，中国每年仍新增约500万糖尿病患者，其中I型糖尿病发病率较低，为3.60/10万，II型糖尿病发病率较高，达约380/10万。
中国糖尿病的患病率在农村与城市无显著性差异，但存在区域显著性差异。北方地区的患病率最高，其次是西南、东北、南方、中部、东部和西北地区。31个省中，贵州省的糖尿病患病率最低为6.2%，内蒙古自治区的患病率最高为19.9%。
图3，全国不同省份糖尿病患病率
糖尿病药物市场规模
根据弗若斯特沙利文的统计，2022年我国糖尿病药物市场规模预计为1038亿元，并有望在2030年达到2592亿元，CAGR可达11.9%。全球糖尿病药物市场则预计将会在2025年增长到902亿美元，在2030年增长到1091亿美元。
图4，中国糖尿病药物市场规模
现有治疗药物
T1DM患者因为胰岛素绝对缺乏，所以治疗方式以补充胰岛素为主，目的是模拟正常的生理胰岛素分泌，将血糖维持在目标范围内并尽量避免低血糖的发生。主流模式是胰岛素每日多次注射及持续皮下注射，给药频次与不同胰岛素类似物的作用时长有关。目前市场上的胰岛素类似物有甘精胰岛素(长效)、门冬胰岛素(速效)、精蛋白锌重组人胰岛素N(中效)。
T2DM患者胰岛β细胞仍能产生胰岛素，故其治疗药物更为多样。生活方式干预是T2DM的基础治疗措施，在基础治疗措施不能使血糖控制达标时要及时采用药物干预。一般视情况先用二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、DPP-IV抑制剂等非胰岛素类药物进行干预，当新发T2DM患者出现明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒或是经口服药物治疗未能控制高血糖时则启用胰岛素治疗。
在这些非胰岛素类的药物中，二甲双胍是单药治疗的一线用药，其次是α-糖苷酶抑制剂和磺酰脲类，也是一线用药，但优先级较二甲双胍稍低，DPP-IV抑制剂、GLP-1激动剂则是临床的二三线用药，单药治疗或与二甲双胍联合用药治疗。
GDM患者首选通过改变生活方式和增加运动量来控制血糖，如果血糖控制仍欠佳则需要药物治疗。治疗首选胰岛素，因其不会穿过胎盘对新生儿造成危害。
图5，糖尿病治疗药物细分
目前传统糖尿病药物(胰岛素、α-糖苷酶抑制剂等)占据了中国糖尿病药物市场份额的60%以上，新机制降糖药DPP-IV、GLP-1和SGLT-2则占据了糖尿病药物市场的35.2%，相较3年前的不到10%有了显著提高，但与发到国家仍然存在一定差距。以胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂为例，发达国家GLP-1激动剂的市场份额已上升至25%，比中国要高了15.5%，中国糖尿病患者对新机制降糖药的可及性仍有待进一步提高。
图6，2021年样本医院糖尿病治疗药物市场细分
糖尿病治疗的新药物/新技术
▌1.GLP-1/GIP双靶点激动剂
通过同时激动胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体，可以促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，降低血糖，恢复胰岛β细胞对GIP的反应性，降低胰高血糖素水平并延缓胃排空。
由礼来开发的第一款该类药物Tirzepatide已于2022年5月13日获FDA批准用于治疗II型糖尿病，每周仅需给药一次。与诺和诺德GLP-1重磅炸弹索马鲁肽(Ozempic)的头对头三期临床试验数据显示，Tirzepatide在降低血糖水平和体重上均比索马鲁肽更强效。根据Evaluate Pharma预测， Tirzepatide 2026年销售额可达49亿美元。
图7，GLP-1/GIP双靶点激动剂作用机制
▌2. 干细胞治疗
是一种具有治愈潜力的糖尿病治疗技术。通过给患者移植成熟的诱导干细胞分化的胰岛β细胞来重建糖尿病患者胰岛素分泌功能，或是直接移植成体干细胞并通过其强大的旁分泌效应，改善患者的胰岛素抵抗和受损β细胞功能。
图8，糖尿病干细胞疗法
目前尚未有糖尿病干细胞疗法获得FDA批准上市，但临床试验正在如火如荼的开展中。由福泰制药开发的VX-880是一款异体干细胞分化的胰岛β细胞疗法，于2021年2月获FDA批准进入I/II期临床，用于治疗T1DM，并被授予快速通道资格。2022年5月福泰制药发布新闻称VX-880已实现临床概念验证(PoC)，安全性表现良好，准备进入下一阶段临床试验。ViaCyte公司开发的VC-02则是将胰岛祖细胞进行皮下移植以产生内源性胰岛素， 2021年12月发表的VC-02 I/II期临床数据显示，植入的胰岛祖细胞在患者体内产生了内源性胰岛素，临床表现为葡萄糖反应性C肽水平的增加，存在时间延长， HbA1C水平降低。
▌3. 基因治疗
通过细菌/病毒/脂质体等递送载体将可以改善胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌的相关蛋白/细胞因子(如GLP-1、SIRT6、FGF21等)或是胰岛素的DNA或mRNA递送到体内，在体内转录翻译为相关作用蛋白，从而激活对应信号通路以控制血糖。除了递送促进胰岛素分泌的细胞因子外，也有科学家在进行体内细胞重编程以治疗糖尿病的研究，匹兹堡大学医学院的研究者们利用AAV载体将Pdx1和MafA蛋白输送到小鼠胰腺中，成功将α细胞重编程为功能性的β细胞，并分泌了胰岛素，为T1DM的治疗提供了新思路。
图9，T2DM基因疗法
▌4.开发中的新靶点
除了已获批的DPP-IV、SGLT2、GLP-1等靶点外，糖尿病药物临床试验中也有许多尚未获批的新靶点，主要为受体蛋白、生物合成酶/激酶、转运蛋白，如二酰基甘油酰基转移酶(DGAT，临床II期)、缓激肽2型受体 (BK2R，临床II期)、葡萄糖激酶激活剂 (GKA，，临床III期)等。
图10，糖尿病临床试验中的新靶点
图11，相关新靶点作用机制
