公元前330年，亚历山大击败波斯帝国。公元前323年，亚历山大死后，亚历山大帝国一分为三：安提柯王朝统治希腊和马其顿，托勒密王朝统治埃及，塞琉古王朝统治叙利亚。
塞琉古王朝占据波斯—两河流域。所以，东方犹太人是在塞琉古王朝中。塞琉古王朝与阿提柯王朝进行了长期的战争，犹太人没法在动荡的局势中保持超然，所以，他们“放弃”了对他们民族的蔑视，不得不和其他民族混杂居住。
这个时期，原波斯帝国所属领地随之进入了希腊化时代，但主要是上层人士的希腊化，底层（包括犹太人）受到希腊化的影响也相对较小。
公元前247年，中亚的部落酋长阿尔沙克一世建立了帕提亚帝国。帕提亚帝国由波斯人统治，其基础是部落联盟，帝国以附庸王国的政治联盟为基础，缺乏严格的中央集权。帕提亚王国同样施行了民族宽容政策。但是在公元1世纪，王国中央对地方的控制力进一步减弱时，犹太人又开始具有独立性了，他们建立了具有城邦性质的犹太人国家——阿迪亚波那。阿迪亚波那是政教合一的国家。公元1世纪，阿迪亚波那女王海伦娜立犹太教为国教，筹资支持第二圣殿的维护工作。当有帕提亚帝国反对罗马时，犹太人也积极加入反对罗马的行列，当帕提亚帝国覆灭时，他们马上停止了反抗罗马的行动。
犹太人政治的相对独立后，其逐渐恢复了因波斯帝国覆灭而中断的与巴列斯坦地区犹太人的联系。
帕提亚王朝统治时期，犹太人的活动范围更广泛了，巴比伦、尼西比斯(Nisibis)和尼哈而迪，波斯地区的苏萨、帕姆皮迪塔、马霍扎都有大量的犹太人。
帕提亚王朝统治时期，犹太人从事的职业又开始多样化了。如农场主、家畜饲养人、工匠和贸易商等等，还有人在帕提亚军队中担任要职。
