师金，李道娟，王立群，梁迪
靳晶，张亚琛，贺宇彤
河北医科大学第四医院
女性乳腺癌已成为全球女性中，发病和死亡均居首位的恶性肿瘤，严重危害女性生命健康。不同地区乳腺癌发病和死亡负担各不相同。乳腺癌发病呈现发达地区高，欠发达地区低；城市高于农村的特点。在发达地区，乳腺癌的发病年龄相对较晚，而欠发达地区乳腺癌的发病年龄较早。该文以最新数据就世界乳腺癌流行病学情况作一综述，以期为今后乳腺癌的防治策略提供病因依据和理论支持。
作者简介：贺宇彤（hytong69@yahoo.com）
原文参见：中国肿瘤. 2017;26(9):683-690.
恶性肿瘤是世界性的公共问题，对国民经济、社会发展、人民健康都造成极大影响，肿瘤预防与控制已经成为全球卫生战略的重点。全面、准确和及时掌握人群恶性肿瘤发病、死亡、生存及相关危险因素信息是肿瘤防控的基础工作。所有信息的收集均由肿瘤登记工作来实现。
世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）通过经常性地搜集、储存、整理、分析和评价全球的肿瘤登记数据并公布：2012年全球新发恶性肿瘤病例1409万，死亡820万，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌以及胃癌是主要的恶性肿瘤。其中乳腺癌亦是女性中发病率最高、最常见的恶性肿瘤。全球女性有超过167万乳腺癌新发病例，占女性全部恶性肿瘤发病构成的首位，几乎每4例女性恶性肿瘤病例中，就有1例是乳腺癌病例；同期死于乳腺癌的女性患者约有52万例，也位于女性恶性肿瘤死亡顺位的首位【1】。近年来，全球女性乳腺癌的发病率和死亡率水平均呈现逐年上升的态势，并且占全球女性全部恶性肿瘤发病、死亡的构成也有所增加【2,3】。虽然乳腺癌在全球发达地区和欠发达地区的女性恶性肿瘤患者中都是最常见的癌种，但是乳腺癌的疾病负担因经济、医疗以及地域等因素的不同，差异较大。中国2012年女性乳腺癌新发病例约19万例，死亡接近5万例，分别占女性发病和死亡顺位的第1位和第6位。尽管在全球范围内，中国是乳腺癌低发区，但是中国乳腺癌的疾病负担依然呈现逐年加重的趋势【4】。
1 21世纪以来女性乳腺癌的疾病负担
根据Globocan资料显示，2000年全球女性乳腺癌新发病例为94.5万例，占世界全部恶性肿瘤新发病例的22.2%；乳腺癌死亡患者37.3万例，占恶性肿瘤死亡总例数的13.9%【5】。2002年Globocan公布的数据提示，全球女性乳腺癌新发病例约为115.1万例，世界标化发病率为37.4/10万，发病构成为22.8%，依然居女性恶性肿瘤发病顺位的第1位；同时期女性乳腺癌死亡例数约为41.1万例，世界标化死亡率为13.2/10万，其死亡构成为14.0%，同样位于死亡顺位的首位【6】。2008年估计乳腺癌新发病例138.3万例，世界标化发病率为39.0/10万，发病构成为22.9%，依然高居女性恶性肿瘤发病的第1位；同年乳腺癌死亡病例45.8万例，死亡率为12.5/10万，死亡构成为13.7%，也居女性恶性肿瘤死亡顺位的首位【7】。2012年Globocan的数据显示，全球乳腺癌新发病例167.1例，世界标化发病率为43.1/10万，发病构成为25.1%，仍然高居女性恶性肿瘤发病顺位的首位；世界乳腺癌死亡52.2例，世界标化死亡率为12.9/10万，死亡构成为14.7%，也高居女性死亡顺位的首位【1】。由此可见，乳腺癌在女性中发病构成比例正在缓慢上升，并且乳腺癌世界标化发病率也呈现出明显的上升态势。而全球女性乳腺癌死亡构成存在一定的波动：2000～2002年，死亡构成有轻微的上升，到2008年，略有下降，到2012年，死亡构成比有较大程度的升高，并高于之前各个年份的水平。全球乳腺癌世界标化死亡率与死亡构成的变化基本一致，但是2012年死亡率仍低于2002年的水平。以上数据提示，自21世纪以来，女性乳腺癌的发病随时间变化呈现出显著升高的趋势，并且乳腺癌死亡也在波动中呈现出上升的趋势。这些数据则提示女性乳腺癌疾病负担依旧严峻，而且乳腺癌依然是全球共同关注的女性健康问题之一（表1）。
表1 Globocan世界女性乳腺癌患者的发病率和死亡率统计
虽然全球乳腺癌的疾病负担日益严重，但是不同地区疾病负担仍各不相同。例如，根据美国SEER的数据显示，在2004～2013年间，美国乳腺癌的发病基本保持一个相对稳定的状态，而死亡率则以平均每年1.9%的幅度下降【8】。而《中国癌症发病与死亡2003-2007》及《中国肿瘤》杂志刊登的数据显示：2003～2012年中国乳腺癌标化发病率与死亡率随时间的变化趋势如下：2003～2008年我国女性乳腺癌发病率从21.17/10万增至26.26/10万，涨幅为17.65%。2009年发病率稍微有所下降，但2010～2012年，发病率又急剧上升至30.43/10万，较2003年涨幅高达43.74%。2003～2012年间，女性乳腺癌发病率的平均年度变化百分比为3.55%。全国女性乳腺癌的标化死亡率在2003～2009年间波动幅度相对较小，2010～2012年间上升幅度相对较大，近10年间，乳腺癌死亡率平均年度变化百分比为3.87%。由此发现，虽然美国的乳腺癌疾病负担严重，但是其发病和死亡却保持了相对稳定甚至逐渐降低的态势；而中国肿瘤登记地区乳腺癌的发病率和死亡率总体均呈现逐渐上升的趋势，中国的乳腺癌疾病负担愈加严峻（图1）。
图1 2003～2012年中国女性乳腺癌的发病率和死亡率
2 女性乳腺癌发病、死亡及现患率的地区分布特征
女性乳腺癌在全球范围内具有明显的地域分布差异。总体而言，虽然发达地区乳腺癌病例数少于欠发达地区，但是发达地区乳腺癌的发病率却高于欠发达地区。2012年Globocan的数据显示【1】：发达地区女性乳腺癌的新发病例为78.8万例，占发达地区女性恶性肿瘤发病总数的27.9%，世界标化发病率为73.4/10万；欠发达地区新发病例88.3万例，占欠发达地区女性恶性肿瘤发病总数的23.0%，世界标化发病率为31.3/10万。在全球范围内，发病率最高的为北美地区，其发病率高达92/10万，发病率最低的为东亚和中非，发病率仅为22/10万左右，高发地区的发病率是低发地区的4倍之多。发达地区的乳腺癌死亡率依然高于欠发达地区：发达地区乳腺癌世界标化死亡率为14.9/10万，欠发达地区乳腺癌世界标化死亡率为11.5/10万，美国乳腺癌死亡率为14.9/10万，与发达地区乳腺癌死亡率水平基本一致，中国乳腺癌死亡率仅为5.4/10万，在世界范围内处于中等偏下的水平。全球女性乳腺癌5年现患病例为623.3万例，占全球女性5年现患恶性肿瘤总病例数的36.3%；发达地区现患病例及构成比例均略高于欠发达地区。美国女性乳腺癌的5年现患病例数为97.1万例，占美国5年现患恶性肿瘤总病例数的40.9%之多，中国女性乳腺癌5年现患病例为69.7万例，占全国5年患病病例构成的27.4%。由于发达地区（高发地区）有更高的乳腺癌生存率，所以与全球乳腺癌发病的地域差异相比，死亡率及现患病例构成的地域差异则相对较小（表2；图2）。
表2 世界乳腺癌流行病学
图2 不同地区女性乳腺癌的比例
中国发达地区与欠发达地区的乳腺癌发病率和死亡率也存在显著的地域差异。在东部发达地区，我国女性乳腺癌发病率相对较高，例如2012年上海地区乳腺癌的标化发病率为44.13/10万【20】，广东省肿瘤登记地区乳腺癌的标化发病率为37.46/10万【21】，河北省的标化发病率为33.46/10万，浙江省肿瘤登记地区乳腺癌的发病率为31.90/10万【22】，山东省的发病率为29.91/10万【23】等，中部地区发病率水平和东部地区发病率水平相差不大，例如河南省2012年乳腺癌标化发病率为30.31/10万【24】，广西肿瘤登记地区乳腺癌发病率为32.41/10万【25】；西部欠发达地区相对较低，如云南省乳腺癌的发病率为19.31/10万【26】，甘肃省兰州市，其标化发病率为18.99/10万；新疆石河子市标化发病率为16.15/10万，均较东部地区和中部地区低【27,28】。其发病的地区差异与全国乳腺癌发病地区差异的相关报道一致【29】。由于乳腺癌的5年生存率相对较高，全国各地区乳腺癌的死亡率差异与发病率差异比较，相对较小。
我国女性乳腺癌的发病率和死亡率也存在明显的城乡差异【30,31】。中国城市和农村肿瘤登记地区2003年乳腺癌的标化发病率分别为24.61/10万和9.22/10万，城乡发病比为2.67∶1；中国城市和农村肿瘤登记地区2003年乳腺癌的标化死亡率分别为5.42/10万和2.93/10万，城乡死亡比为1.85∶1。最新公布的2012年的全国肿瘤登记报告的数据显示【32】，城市地区乳腺癌的发病率为51.82/10万，是农村地区（29.56/10万）的1.75倍，年龄标化后城乡发病比为1.58∶1。城市地区女性乳腺癌死亡率（10.40/10万），比农村地区死亡率（8.42/10万）高23.52%，年龄标化后城乡死亡比为1.15∶1。在过去的几十年间，北京、上海等大型城市中，女性乳腺癌发病率和死亡率相对较高，上升幅度经年龄标化后可达1倍左右，而相对发病率较低的农村地区，例如磁县、林州等地区，上升幅度更加剧烈。由此可见，近些年，无论在城市地区还是在农村地区，中国乳腺癌的发病率和死亡率均呈现显著上升的趋势，而且以农村地区上升幅度更大；虽然城市地区仍然高于农村地区，但是城市和农村地区乳腺癌疾病负担的差距正在逐渐缩小。值得注意的是，在中国，不仅城乡之间存在差异，城市与城市之间、农村与农村之间也存在显著差异。例如，在2009年全国31个城市肿瘤登记地区中，女性乳腺癌标化发病率最高的地区是广州市，发病最低的是西宁市，其发病率相差近乎5倍；标化死亡率最高的城市是连云港市区，死亡率最低的依然为西宁市，死亡率之比为3.95∶1；在41个农村肿瘤登记地区中，标化发病率最高的地区为德惠市，最低的为盱眙县，发病率之比为4.39∶1；标化死亡率最高的为盐亭县，最低的地区为金湖县，相差也有4倍之多【34】。
3 女性乳腺癌的年龄别发病和死亡特征
全球女性乳腺癌的发病高峰年龄差异显著。在大多数西方国家，其发病高峰年龄多在55～60岁之间。例如美国，女性乳腺癌的发病高峰年龄为55～64岁，其中位发病年龄为62岁，在40岁之前发病的女性仅仅占总发患者数的6.5%左右；在德国，乳腺癌的中位发病年龄为63岁【40】。然而，在许多亚洲国家和地区，乳腺癌的发病高峰年龄较西方发达地区相比，相对提前，多集中在45～50岁。例如，日本的中位发病年龄为53.9岁；韩国的高发年龄为40～59岁，中位发病年龄为51岁；而在沙特阿拉伯，其女性乳腺癌的中位发病年龄仅为45岁，并且40岁之前发病的患者占所有患者的比例高达26.4%；中国，乳腺癌的高发年龄段为45～55岁，中位发病年龄在50岁左右，并且有57.4%的乳腺癌患者是在50岁之前发病。由此可见，西方国家女性乳腺癌发病高峰年龄与亚洲国家相比，发病相对较晚。值得注意的是，在中国不同地区，乳腺癌的中位发病年龄也有明显的差异：在香港，乳腺癌高发年龄在45～55岁之间，其中位发病年龄为50岁左右；在河北省肿瘤登记地区，乳腺癌的中位发病年龄为52.0【35,49】，在浙江省嘉善县，其中位发病年龄为51岁【50】。
全球女性乳腺癌的年龄别死亡率差异亦十分明显。在美国，女性乳腺癌患者在55～64岁之间死亡病例最多，其中位死亡年龄为68岁【8】。在德国，乳腺癌死亡病例多集中在50～69岁之间。在澳大利亚，年龄别死亡率在60～64岁达到高峰。在日本，死亡高峰年龄多集中在55～59岁。在韩国，女性乳腺癌患者的死亡年龄多集中在60～64岁之间【51】。在中国，乳腺癌的死亡率在55～59岁达到高峰，随后略有下降，在70岁以后，死亡率随年龄的增长而迅速升高【31】。
4 女性乳腺癌发病及死亡的种族分布特征
自20世纪末至今，美国各个种族人群的乳腺癌发病率呈现相对稳定趋势，白人女性的发病率最高，其次为黑人女性，之后依次为西班牙人、亚洲/太平洋岛人和美国印第安人/阿拉斯加州本地人。与此同时，在近10年间，黑人女性和亚洲/太平洋岛人女性乳腺癌的发病率正在分别以每年0.8%和1.1%的速度增长，其余人群发病率水平则相对稳定。另外，在近几十年间，小于40岁的女性中，黑人女性乳腺癌的发病率高于白人女性；大于40岁的女性中，白人女性乳腺癌的发病率高于黑人女性。这种女性乳腺癌发病率的“黑白交叉”现象可能是由黑人和白人女性自身的生理差异造成的。乳腺癌死亡率最高的是黑种人，其次为白种人、西班牙人、亚洲/太平洋岛人和美国印第安人/阿拉斯加州本地人。并且所有种族的死亡率均呈现不同程度的下降趋势【48,52】。
5 乳腺癌的生存状况
乳腺癌是一种预后相对较好，生存时间相对较长的恶性肿瘤。生存率在不同的国家和地区，差异十分显著。在大多数经济发达的西方国家，乳腺癌的5年相对生存率较高，例如2005～2009年间，美国、澳大利亚、加拿大、德国的5年相对生存率分别为88.6%、86.2%、85.8%和85.3%，并且这些地区乳腺癌的生存率均呈现逐渐上升的态势。然而，在许多亚洲国家中，由于经济、生存环境、生育模式等诸多因素的综合影响，各地区的相对生存率有明显的差异：韩国2005～2009年间乳腺癌的5年相对生存率为82.7%；同年间中国人群中乳腺癌的5年生存率为80.9%；而印度的生存率仅为60.4%，约旦的生存率则低至43.1%【53】。
在中国，由于城乡女性获得乳腺癌筛查和早诊早治机会的差异，以及城乡乳腺癌的治疗水平的差异等因素，使得乳腺癌的城乡生存率差距仍然很大：城市地区生存率为77.8%，农村地区生存率仅为55.9%【54】。近年间，许多经济发达的城市，如广州、北京等地区，乳腺癌的生存率呈逐渐上升的态势【55,56】，并且与西方发达国家的差距正在逐渐缩小；而农村欠发达地区的生存率则依然较低。
6 乳腺癌病因研究进展
乳腺癌的发生、发展是多种危险因素共同作用引起的。主要的危险因素有：第一，生殖因素：如未进行母乳喂养以及母乳喂养的周期短【57,58】，初潮年龄早、绝经年龄晚，以及未生育的女性等均是乳腺癌的危险因素【59】。第二，遗传因素：最新研究结果表明，miR-146a、miR-196a2、miR-499等微小RNA【60,61】以及lncRNA HOTAIR【62】、lncRNA SRA【63】等长链非编码RNA可能与增加不同人群乳腺癌的发病风险相关。第三，饮食及生活方式因素：饮食结构的改变可增加人群肥胖率，而肥胖率的增加与乳腺癌的发病风险呈现显著的正相关，饮酒、吸烟亦是乳腺癌发病的相关危险因素【67,68】。第四，环境因素：相关研究表明，长期接触环境中的外源性雌激素物质也能增加罹患乳腺癌的风险【69】。除此之外，心理因素、乳腺疾病史、人口老龄化等其他因素的联合作用均可造成乳腺癌发病风险增加。
7 结语
综上，根据乳腺癌的流行病学研究可知，乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤和主要的肿瘤死因之一，并且其疾病负担仍然呈逐渐加重的趋势，乳腺癌的防治形势愈加严峻。因此，对适龄妇女，发展科学有效的乳腺癌筛查方法、完善乳腺癌的筛查方案和积极开展适宜当地人群的乳腺癌早诊早治是今后乳腺癌防治的重点。除此之外，也应通过倡导健康的生活方式、控制体重，戒烟限酒，规范雌激素使用的适应证以及规范化治疗等措施加强乳腺癌的防控工作。
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