自2022年12月7日我国实施解除新冠疫情防控封闭管理措施以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome corona virus-2，SARS-CoV-2）Omicron变异株BA.5.2和BF.7已成为现阶段流行的主要毒株[1]。Omicron感染以轻症和普通病例为主，主要表现出咳嗽、咳痰、关节酸痛等症状，肺部感染的严重型病例较少[2]。
在我国的SARS-CoV-2感染者中，67.8%的患者表现出明显的咳嗽症状；世界不同地区对21 682例SARS-CoV-2感染者的研究中发现57%的患者表现出干咳的症状[3-4]。SARS-CoV-2感染发病1 d就会出现咳嗽症状，平均持续时间为19 d，最长可持续4个月，有7%～10%的新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）康复患者仍受到咳嗽的困扰[5-6]。SARS-CoV-2感染引发的咳嗽严重影响患者的睡眠质量，加速了疾病恶化；此外，COVID-19患者咳嗽时的飞沫和病毒随液滴喷射到体外，在空气中形成携带病毒的气溶胶，其扩散距离能够达到1 m左右并稳定存在长达数小时，导致病毒的2次传播[7]。
有效治疗SARS-CoV-2感染引发的咳嗽能够遏制病毒传播和疾病的扩散，缓解咳嗽对COVID-19患者呼吸系统的破坏。SARS-CoV-2进入细胞依赖于血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease，serinne 2，TMPRSS2），因此，SARS-CoV-2主要侵染高表达ACE2和TMPRSS2的细胞[8]，其变种Omicron毒株对TMPRSS2的依赖性较弱，更易侵染高表达ACE2、低表达TMPRSS2的上呼吸道鼻腔黏膜上皮和嗅觉上皮细胞，使Omicron变异株感染上呼吸道诱发咳嗽[2]，其诱发咳嗽的机制与以往不同，现有的外周型和中枢型镇咳药效果不明显。
Smith等[9]通过研究4835个上呼吸道感染的咳嗽患者分别使用中枢性镇咳药右美沙芬、抗组胺药苯海拉明和安慰剂进行治疗的案例，从咳嗽频率、咳嗽严重性、睡眠质量等多方面评价均显示给药组与安慰剂组无明显差异。当前针对Omicron感染后引发的咳嗽，尚无明确治疗药物，化学药主要使用祛痰和抗炎药物、激素和抗生素等进行治疗[10]。
中药治疗咳嗽的历史悠久，具有多成分、多通路的协同作用，在治疗COVID-19中疗效显著，且无明显的不良反应，同时根据咳嗽症状的不同，可灵活选用中药或复方，确保咳嗽的治疗效果[11-12]。面对SARS-CoV-2感染引发的咳嗽，尤其是Omicron变异株感染上呼吸道诱发咳嗽后无药可用的治疗困境，本文拟对SARS-CoV-2感染后咳嗽的机制、潜在治疗靶点及临床和临床前研究中常用的镇咳类中药进行综述，为SARS-CoV-2感染后咳嗽的治疗提供理论依据。
咳嗽的发生依赖于完整的反射弧，外周感觉神经元感受刺激，产生神经冲动，经迷走神经传入孤束核或三叉神经核的脑干区域，由脑干神经元传递信号到效应器支配咳嗽的发生；另外，为了防御外界有害物质入侵，机体可以自动通过大脑的运动皮层支配咳嗽发生[13]。Meinhardt等[14]研究发现COVID-19死亡患者的嗅黏膜中存在大量SARS-CoV-2的核酸和蛋白质，但这些SARS-CoV-2并不能够直接感染神经元而诱发咳嗽，可能是由于在小鼠、非人的灵长类动物和人的嗅觉黏膜中，ACE2受体主要表达在支持细胞、干细胞和血管周围细胞中，而在神经元细胞上并无表达[15]。此外，目前并未有研究表明SARS-CoV-2能够直接感染人的嗅觉上皮神经元，但是嗅觉神经元周围的嗅上皮支持细胞可高表达ACE2受体，使其成为SARS-CoV-2入侵并诱发咳嗽的焦点[15-16]。
SARS-CoV-2通过诱发神经炎症和神经免疫反应，产生大量炎症因子、神经肽等细胞或化学因子激活感觉神经元[10]。在外周神经系统中，SARS-CoV-2感染神经支持细胞如神经胶质细胞，产生大量肿瘤坏死因子（tumor necrosis factors，TNF）和白细胞介素（interleukins，IL）等促炎因子，形成局部的炎症因子风暴，这些炎症因子和趋化因子等招募巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞浸入外周神经组织，进一步增强神经炎症和神经免疫反应[17-18]。
此外，炎症因子、免疫分子刺激外周感觉神经元上的Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）、病原体识别受体（pathogen-conserved pattern recognition receptors，PRRs）等激活外周感觉神经元，释放P物质、神经激肽A（neurokinin A，NKA）等，这些神经肽不仅可激活迷走神经，还能招募并活化免疫细胞加强神经组织及肺部炎症反应，从而导致咳嗽的发生[19-20]。
在中枢神经系统中，支配角膜、口腔和鼻腔的三叉神经节神经元、肺部和胸部神经节的背根神经节神经元中ACE2均高表达，且均可被SARS-CoV-2直接侵染；已有研究表明SARS-CoV-2感染在背根神经节中诱发严重的神经炎症反应[14,21-22]。在中枢神经系统中，SARS-CoV-2不仅能够感染神经节神经元，还能够感染人和小鼠的大脑。
Song等[23]研究发现SARS-CoV-2不仅能够感染人的脑类器官模型，在经鼻腔注射病毒后，它还能够感染表达人ACE蛋白的转基因小鼠的大脑。Rhea等[24]研究发现SARS-CoV-2的S1刺突蛋白（S1 spike protein，S1）能够通过胞吞作用透过小鼠的血脑屏障，进入大脑发挥作用。综上，SARS-CoV-2可能通过感染人的中枢神经，增强传入信号对中枢神经元的刺激作用，进而支配咳嗽的发生。SARS-CoV-2对脑部的感染不仅促进咳嗽发生，也导致COVID-19患者的疲劳、头疼、认知障碍和记忆减退等症状[25]。
病毒感染后的神经炎症往往诱发神经元的表型转化。病毒感染能够使气道机械敏感型A纤维获得痛觉C纤维的某些特性，如A纤维开始分泌P物质[26]。鼻内副流感病毒（intranasal parainfluenza 3，PIV3）感染可导致豚鼠气道Aδ纤维中辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和脑神经营养因子异常表达[27]。此外，还可以降低节后神经元毒蕈碱M2受体（muscarinic M2 receptor，muscarinic M2R）表达，从而增加乙酰胆碱的释放，促进平滑肌收缩和咳嗽的发生[28]。
虽然尚无研究表明SARS-CoV-2感染能够直接诱发神经元表型转化，但不排除感染SARS-CoV-2后，产生的炎症因子和神经肽可诱发神经元表型转化，导致咳嗽高反应性。COVID-19患者的肺部电子计算机断层扫描结果显示肺实质发生病变，其中10%～20%的患者出现肺纤维化，使胸腔壁的机械刺激增加，导致咳嗽敏感性增强[29]。神经元的表型转化、气道和肺部结构的破坏导致咳嗽高反应性，可能是COVID-19患者康复后，仍受到咳嗽困扰的主要原因。本文通过对病毒感染后咳嗽的潜在的治疗靶点进行总结，为COVID-19中咳嗽的治疗提供帮助。
2.1 TRPV1增强咳嗽敏感性
TRPV1是一种非选择性阳离子通道，主要在C纤维感受器和部分薄髓鞘的Aδ纤维感受器表达，能够感受温度、酸度、炎症因子和辣椒素等的刺激，激活咳嗽感受器[30]。Omar等[27]通过研究PIV3病毒感染后豚鼠鼻神经节中电压门控通道的TRPV1表达，发现在感染PIV3病毒第4天豚鼠气管特异性鼻神经节中TRPV1高表达，且在气管Aδ纤维上尤为明显。此外，合胞病毒感染豚鼠呼吸道后，TRPV1也出现高表达，导致咳嗽敏感性增强[31]。Abdullah等[32]用鼻病毒感染人神经细胞瘤IMR-32细胞，感染2～4 h后TRPV1水平升高。综上，病毒感染上呼吸道可诱导TRPV1高表达，进而刺激神经肽，从而诱发急性咳嗽。
2.2 瞬时受体电位锚蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）引发自主性咳嗽
TRPA1是一种广泛分布在肺部神经末梢的阳离子通道，在三叉神经节神经元、气道上皮细胞和平滑肌细胞中高表达[33]。TRPA1被激活后，释放速激肽，诱导气道上皮和平滑肌收缩引发咳嗽，这一复杂过程是通过C纤维感受器神经元、气道上皮细胞和气道平滑肌细胞的TRPA1协同作用实现的[34-35]。Abdullah等[32]研究发现鼻病毒感染IMR-32细胞后，TRPA1表达显著升高。
2.3 神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor，NK-1R）调控气道高反应性
NK-1R是神经肽如P物质的受体，在外周感受器和中枢神经调节引发的咳嗽中均能发挥作用。速激肽诱发神经源性炎症，当P物质渗入脑干的神经孤束核与NK-1R结合后，引发孤束核内谷氨酸能信号增强，使咳嗽反射增强[36]。合胞病毒感染的豚鼠呼吸道内P物质含量升高，同时NK-1R高表达，而NK-1R拮抗剂（SR-140333）可显著改善感染鼻内副流感病毒豚鼠的气道高反应性，可能是由于SR-140333抑制神经元muscarinic M2R，从而减少迷走神经元乙酰胆碱的释放[37-38]。
2.4 孤菲肽受体（nociceptin opiate receptor-like 1，NOP-1R）增强中枢镇咳作用
NOP-1R是一类G蛋白偶联受体，与经典的阿片受体具有高度同源性，相较于经典的阿片受体，具有更高的灵敏度和选择性[39]。由于现有靶向经典阿片受体的中枢性镇咳药选择性差、不良反应多，因此NOP-1R被认为是开发新一代中枢性镇咳药的潜在靶点[40]。Zaveri等[41]通过一项多中心、双盲、平行对照试验研究NOP-1R激动剂（SCH486757）对亚急性咳嗽患者的治疗效果，发现SCH486757对亚急性咳嗽有改善作用，但从评分看给药组与对照组并无显著差异，究其原因是由于患者使用SCH486757时容易产生困倦，限制了其临床用药剂量。
Machelska等[40]通过研究NOP-1R激动剂（Ro 64-6198）对NOP-1R，α、μ、κ和δ阿片受体的激动活性，发现Ro 64-6198在临床前的基础研究中体现出较高的选择性和较好的药用价值。综上表明提高NOP-1R的选择性并增强治疗效果，是开发新型NOP-1R激动剂的主要方向。
2.5 Muscarinic M2R调控乙酰胆碱释放
Muscarinic M2R分布在副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上，与乙酰胆碱结合后产生一系列副交感神经末梢兴奋效应。副流感病毒感染神经元可增加电刺激后乙酰胆碱的释放，引发支气管强烈收缩；而muscarinic M2R阻断剂能够抑制病毒感染的神经元持续释放乙酰胆碱，说明病毒感染导致muscarinic M2R功能紊乱进而引发咳嗽[42-43]。此外，病毒感染还可抑制muscarinic M2R表达，而糖皮质激素可进一步改善病毒感染后muscarinic M2R表达和活性[44-45]。
2.6 半胱氨酸白三烯受体（cysteinyl leukotriene receptor，CysLTR）介导的高气道反应
CysLTR是一类G蛋白偶联受体，包括CysLTR1和CysLTR2 2种类型，CysLTR1主要在白细胞中表达，参与白三烯诱导的气道痉挛、黏液分泌和黏膜上皮细胞水肿等病理过程；而CysLTR2在支气管平滑肌细胞、上皮细胞和内皮细胞上都有表达，参与炎症反应、血管内皮细胞通透性增强等过程。CysLTR是介导白三烯产生高气道反应的主要膜受体[46]。江晨曦[47]和张冰玉等[48]通过考察白三烯受体拮抗剂孟鲁司特与右美沙芬、复方福尔可定糖浆分别联合使用治疗病毒感染后急性咳嗽的效果，发现孟鲁司特可改善感染后急性咳嗽作用，联合用药效果更佳。
2.7 β2肾上腺素受体（β2-adrenergic receptor，β2-AR）调控炎症因子表达
β2-AR在气道周围平滑肌和免疫细胞上均有表达，肾上腺素和去甲肾上腺素是β2-AR的天然激动剂。气道平滑肌细胞的β2-AR活化能够激活G蛋白，进而通过调控环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A信号通路，介导细胞因子释放和气道平滑肌收缩[49]；而T细胞上的β2-AR被激活后，能抑制炎症反应和炎症因子的释放[50]。
Kume等[51]研究发现鼻病毒感染的气道内皮细胞可诱导前列环素释放，抑制平滑肌β2-AR的表达，紊乱气道平滑肌收缩-舒张功能平衡。Nguyen等[52]通过研究β2-AR的激动剂和拮抗剂对IL-13引起哮喘模型的干预作用，发现β2-AR活化能够有效干预IL-13诱导的高气道反应、黏液分泌和细胞浸润。鼻病毒通过与细胞黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）作用侵入气道内皮细胞，Noguchi等[53]和Schlegel等[54]通过研究β2-AR激动剂福莫特罗和沙丁胺醇对支气管哮喘的改善作用，发现β2-AR激动剂通过抑制ICAM-1在气道内皮细胞和气道副交感神经元中的表达，缓解鼻病毒感染症状。综上表明在病毒感染导致的急性咳嗽中，β2-AR激动剂有可能在缓解高气道反应和黏液分泌，抑制黏膜和气道炎症等方面发挥作用。以上治疗靶点总结见图1。
3 中药对感染SARS-CoV-2后咳嗽的治疗作用及其潜在机制
针对SARS-CoV-2感染引发的咳嗽，目前尚无特效治疗药物，英国国家健康和护理研究所指导原则中将蜂蜜和阿片类镇咳药推荐用于治疗COVID-19患者的咳嗽症状[55]。但现有阿片类镇咳药的成瘾性给COVID-19患者带来巨大隐患。
中医药在治疗COVID-19中具有重要作用，COVID-19疫情流行尚无特效治疗药物时，我国率先推出的“三药三方”显著降低了COVID-19患者的病死率和转重率[11]。随着病毒变异，以呼吸衰竭为主的重症患者急剧减少，而以咳嗽、乏力、咽喉肿痛为主的轻症患者成为主要群体，因此针对SARS-CoV-2感染后咳嗽的治疗也引起广泛关注。
在临床应用中，中医药对病毒感染后咳嗽的治疗效果得到广泛证实，同时大量基础研究也表明中医药在治疗病毒感染后咳嗽方面具有潜在的优势。
3.1 对TRPV1的调控作用
以TRPV1为调控关键靶点发挥镇咳作用的中药及复方，多为性味甘、凉或苦、寒的中药，在疾病治疗中发挥清热、解表、祛湿、泻肺等功效。
甘草性味甘平，具有润肺止咳祛痰之效，陶弘景《名医别录》谓：“甘草主伤脏咳嗽”，无论外感或内伤咳嗽，皆可配伍使用。已有研究表明甘草能够降低A型流感病毒、SARS病毒、带状疱疹病毒感染的动物模型中的潜伏性，抑制细胞膜与病毒膜融合，促进T细胞分泌γ干扰素等，减轻上呼吸道黏膜炎症反应[56]。甘草苷是甘草的主要类黄酮成分之一，具有抗炎、止咳平喘、镇痛和神经保护等多种药理作用。
Liu等[57]通过研究甘草苷对小鼠急性肺损伤模型的治疗作用和细胞水平机制的影响，发现在人胚胎肾HEK293细胞中，甘草苷可呈剂量相关性抑制TRPV1和TRPA1通道激活引起的离子电流，还能够抑制TNF-α诱导的人单核细胞白血病THP-1细胞的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活，降低TRPV1和TRPA1表达，表明在气道炎症中，甘草苷可通过抑制NF-κB信号通路介导的TRPV1和TRPA1离子通道激活，发挥抗炎和镇咳作用。芹糖甘草苷通过作用于中枢和周围神经抑制氨水诱导的小鼠咳嗽[58]。在幼鼠喉内或喉部神经周围给予芹糖甘草苷可显著调节化学刺激诱导的喉部C纤维神经元电流的电生理动力学，通过作用于喉部神经的TRPV1受体，抑制喉部化学反射，可能是其抑制咳嗽的潜在机制[59]。
独活具有止痛、解表之功效，现代药理研究表明，独活具有明显的镇静、镇痛、抗炎等作用[60]。独活中含有丰富的香豆素类成分，其中蛇草素和耧斗草素在炎症诱导的SD大鼠神经元损伤模型中，通过抑制损伤背根神经节（sorasal root ganglion，DRG）神经元TRPV1表达和胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化水平，降低炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平，减轻损伤神经元对机械刺激的高敏感性[61-62]。
黄芩入肺、胆、经、大肠和小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、凉血安胎的作用，临床上治疗肺炎、咳嗽等呼吸道咳嗽疾病效果甚好，黄芩苷是从黄芩根中分离出来的黄酮类化合物，Wang等[63]研究表明黄芩苷能够有效抑制损伤后DRG神经元中TPRV1和TRPA1表达，并抑制了ERK磷酸化水平，减轻神经损伤小鼠对机械刺激和热刺激的敏感性。
桑白皮性寒，具有泻肺平喘、利水消肿的功效，是临床上常用的化痰止咳平喘药。在高糖刺激的神经损伤模型中，桑白皮提取物能够减少尼氏体的生成和神经元的损伤，究其原因是桑白皮通过抑制TPRV1介导的钙离子内流，阻断肾素-血管紧张素系统-p38丝裂原活化蛋白激酶（renin-angiotensin system-p38 mitogen- activated protein kinase，Ras-p38 MAPK）信号通路的活化[64]。赵博等[65]通过研究黄芩茎叶和桑白皮配伍对急性肺损伤的治疗作用，发现黄芩茎叶-桑白皮配伍可不同程度地降低肺泡灌洗液（bronchoalveolar fuild，BALF）中蛋白含量和中性粒细胞数，改善BALF和血清中TNF-α、IL-1β等炎症因子水平，下调肺组织中TRPV1的表达。
枇杷叶具有清肺止咳、降逆止呕的功效，临床上常用于化痰止咳平喘，枇杷叶总黄酮能够抑制κB抑制因子激酶-κB抑制蛋白（inhibitor of κB kinase-inhibitor of κB，IKK-IκB）信号通路和磷酸化c-Jun氨基末端激酶（phosphorylated c-Jun N -terminal kinase，p-JNK）信号通路发挥抗炎作用，上调超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase-2，SOD-2）活性发挥抗氧化作用，同时降低TRPV1和细胞色素P4502E1（cytochrome P4502E1，CYP2E1）的表达，保护肺部组织免受烟雾导致的病理损伤，改善慢性阻塞性肺病[66]。此外，枇杷叶中的熊果酸和倍半萜总皂苷也可抑制TRPV1表达[67-68]。
麻杏石甘汤是由麻黄、杏仁、石膏和甘草组成，具有清凉宣泄、清肺平喘之功效。在卵蛋白复合呼吸道合胞病毒加重哮喘炎症模型中，麻杏石甘汤可有效降低BALF中炎症细胞的数量并抑制炎症因子表达，降低肺组织中TRPV1和P物质的水平，进而减轻气道高反应性，缓解肺损伤[69]。在咳嗽变异性哮喘模型中，麻杏石甘汤可明显降低肺组织中降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）和P物质的含量，减少支气管中TRPV1表达和肺组织中NK-1受体表达，进而减轻支气管组织病变和咳嗽次数[70]。姚百会等[71]通过观察麻杏石甘汤加味辅助治疗儿童咳嗽变异性哮喘痰热闭肺证的疗效，发现麻杏石甘汤联合硫酸特布他林和布地奈德可显著改善儿童肺功能指标，缓解咳嗽并缩短咳嗽消失时间，4周随访发现，麻杏石甘汤加味辅助治疗可显著降低咳嗽的复发率。
厚朴麻黄汤是由厚朴、麻黄、半夏、五味子、细辛、干姜、石膏和杏仁组成，《千金方》中记载“厚朴麻黄汤治咳而大逆上气，胸满，喉中不利，如水鸡声，其脉浮者”，现用于治疗肺热咳喘有痰之证。胡方媛等[72]研究表明厚朴麻黄汤可显著减少哮喘气道炎症模型小鼠外周血和BALF中嗜酸性粒细胞的数量，降低肺组织中TRPV1和TRPA1的表达以及BALF中炎症因子IL-4、前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）和P物质表达，从而改善支气管水肿和黏液分泌，降低气道反应性。
三拗汤出自《太平惠民和剂局方》卷2，由麻黄、杏仁和甘草组成，其加味方五拗汤出自《医学集要》卷2，在三拗汤的基础上加入石膏和细茶，网络药理学研究表明三拗汤的核心靶点群主要富集在MAPK信号通路中，五拗汤的核心靶点群则富集在MAPK和三磷酸鸟苷蛋白酶（guanosine triphosphate，GTP）信号上，2种汤剂通过神经配体-受体、炎症因子信号通路进而改善咳喘；药效学研究表明三拗汤和五拗汤均能抑制哮喘小鼠肺部TRPV1、TRPA1的表达，改善小鼠咳喘症状[73-74]。薛玲[75]通过研究三拗汤加减方治疗阳虚体质感冒后咳嗽的临床效果，发现三拗汤加减方临床总有效率显著高于氢溴酸右美沙芬片。
桑菊饮是由桑叶、菊花、桔梗和杏仁组成的解表剂，具有辛凉解表、疏风清热、宣肺止咳之功效，詹红丹等[76]发现桑菊饮通过抑制TRPV1表达和P物质水平，降低辣椒素诱导的小鼠咳嗽次数。刘坤等[77]通过研究桑菊饮加减治疗小儿肺炎支原体感染后慢性咳嗽的效果，发现桑菊饮加减方可降低患者炎症反应，改善其体液免疫，加速临床体征消失。金振口服液是由羚羊角、平贝母和黄芩组成的中成药，胥淑娟等[78]研究表明金振口服液可减少脂多糖诱导大鼠肺部感染后的咳嗽次数，降低肺组织中TRPV1、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、肌球蛋白受体激酶A（ropomyosin receptor kinase A，TRKA）表达。李毓赟等[79]通过循证医学研究显示金振口服液在改善儿童支气管肺炎的咳嗽、发热等症状方面效果显著。
3.2 对TRPA1的调控作用
以TRPA1为调控靶点发挥镇咳作用的单味中药，包括性甘、温的草豆蔻、百部和五味子，具有化湿、润肺、敛肺的功效；性苦、寒的苦参和枇杷叶，具有清热燥湿的功效。
草豆蔻是芳香化湿的常用药，具有理气止痛、温中化湿、止呕等功效，豆蔻明是草豆蔻中发现的一种查耳酮类化合物，豆蔻明在缓解神经炎症反应和痛觉过敏中具有良好的效果，究其机制是豆蔻明可以特异性的靶向TRPA1，与TRPA1选择性阻断剂（A-967079）的结合位点形成很好的亲和作用，且豆蔻明对细胞活力无损伤，对TRPV1和TRPV4通道无影响，表明草豆蔻中的活性成分可通过调控TRPA1实现理气止痛的传统功效[80]。
百部性甘、苦、微温，入肺经，具有润肺下气止咳、杀虫灭虱的功效，广泛用于化痰止咳平喘药中。在肺炎支原体感染后肺炎小鼠中，百部能够延长小鼠咳嗽潜伏期，减少小鼠的咳嗽次数，保护肺部结构，减少炎性细胞浸润。刘畅等[81]和梁爽等[82]发现新对叶百部碱能够直接与TRPA1蛋白结合，抑制该通道的持续开放，并能够降低TRPA1表达。
五味子味酸甘，性温，具有收敛固涩、益气生津的功效，主治久嗽虚喘，《本草求原》记载：“五味子为咳嗽要药，凡风寒咳嗽、伤暑咳嗽、伤燥咳嗽、劳伤咳嗽、肾水虚嗽、肾火虚嗽、久嗽喘促皆用之”。五味子乙醇提取物预处理可减轻豚鼠气道上皮增生、平滑肌增厚及TRPV1和TRPA1的表达。此外，五味子乙醇提取物中五味子素、五味子内酯甲等木脂素类成分可显著抑制香烟烟雾诱导的人肺癌A549细胞中TRPV1、TRPA1和一氧化氮合成酶3（nitric oxide synthase 3，NOS3）的表达及一氧化氮的释放，表明五味子止咳作用可能与减轻肺部炎症和氧化应激反应相关[83]。
苦参大苦大寒纯阴，药效较强，《滇南本草》中记载苦参可以凉血、解热毒、消风、消肿痛和痰毒。氧化苦参碱是苦参中主要的生物碱类化合物，Zhang等[84]使用DRG神经元细胞膜色谱发现氧化苦参碱是与细胞膜特异性结合的活性分子，结合分子对接等实验证明氧化苦参碱的饱和脂肪环结构能够插入TRPA1蛋白的疏水结合口袋中，从而调控TRPA1活性；此外，在氯喹、组胺诱导的小鼠瘙痒模型中，氧化苦参碱能够抑制神经元中TRPA1高表达，从而发挥止痒、消痛、祛痰的功效。Zhong等[85]使用网络药理学研究探讨苦参-蛇床子配伍的药效靶点，证明药对中的生物碱和黄酮类成分通过调控TRPA1等生物效应分子发挥作用。
枇杷叶在调控TRPV1和改善神经炎症中效果明显，通过抑制TRPA1通道，促进TRPA1通道脱敏效应，降低离子波电势产生，其中熊果酸、贝母素甲和贝母素乙是枇杷叶发挥作用的主要成分[86]。
厚朴麻黄汤止咳作用明显，因此对其止咳机制的挖掘也是关注的焦点，研究显示厚朴麻黄汤的正丁醇和醋酸乙酯提取物不仅能够通过调控TRPV1抑制烟雾导致的咳嗽，且呈剂量相关性抑制TRPA1表达，上调气道上皮细胞紧密连接蛋白的表达，从而保护气道上皮免受外来细菌、病毒等外源物的侵扰[87]。
三拗汤通过调控小鼠肺和脑中TRPA1、TRPV1、TRPV5的表达，减轻BALF中炎性因子和神经肽的分泌和蓄积，进而改善咳嗽变异性哮喘、缓解气道炎症[88]。祛风宣肺方由炙麻黄、青风藤、炙紫菀、炙百部、前胡和厚朴组成，李佳珊等[89]研究发现祛风宣肺方可减少咳嗽高敏感性豚鼠肺部P物质的表达，下调肺部β亚族磷脂酶C（phospholipase C β subfamily，PLC-β）、TRPA1、TRPV1和NK-1R的表达，进而降低豚鼠的气道反应性。颜红芳等[90]通过观察祛风宣肺方对感染后咳嗽患者的治疗效果，发现祛风宣肺方可减少感染后咳嗽患者痰中炎性细胞比例，提高咳嗽的治疗效果。
芩百清肺浓缩丸是由黄芩、百部、地龙、紫菀、麦冬和桔梗组成的中成药，具有清热解毒、润肺止咳的功效，王磊等[91]研究表明芩百清肺浓缩丸可减少小鼠肺组织中TRPA1的表达和P物质的产生，减轻肺炎支原体感染小鼠的支气管黏膜水肿，减少咳嗽次数。王巍等[92]通过对芩百清肺浓缩丸治疗感染后咳嗽的临床疗效进行研究，发现芩百清肺浓缩丸可显著降低咳嗽患者痰中P物质的含量，进而减轻气道神经源性炎症、改善咳嗽症状。
3.3 对NK-1R的调控作用
以NK-1R为调控靶点发挥镇咳作用的橘红和连翘2味中药均性苦，但橘红旨在理气、化痰，连翘旨在清肺热。
橘红味辛、苦，性温，具有理气宽中、燥湿化痰的功效，《本经逢原》：“橘红专主肺寒咳嗽多痰，虚损方多用之”。柚皮苷是橘红止咳化痰作用的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗过敏、镇痛等功效。柚皮苷对香烟烟雾诱导的豚鼠慢性咳嗽有显著的抑制作用，可显著降低豚鼠气道高反应性及BALF中IL-8、白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）、TNF-α含量和肺组织的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性，增加SOD活性和脂氧素A4的表达[93]。Luo等[94]研究表明柚皮苷可显著抑制豚鼠肺部P物质含、NK-1R水平和中性内切酶（neutral endopeptidase，NEP）活性的下降，表明柚皮苷对香烟烟雾暴露诱导的慢性咳嗽缓解作用可能与抑制气道神经源性炎症有关。
连翘具有清热解毒、消肿散结的功效，在用于治疗痰火郁结、瘪痂痰核时，常于海藻、昆布等合用。Simmen等[95]发现在中枢神经系统中，连翘中的脂溶性成分能够与NK-1R结合抑制受体活性，并下调NK-1R和苯二氮卓受体表达，降低5-羟色胺受体1D（5-hydroxytryptamine receptor 1D，5-HT1D）和5-HT2C水平，而对组胺受体和神经递质代谢型受体无影响。
小半夏汤出自《金匮要略》，由生姜和半夏组成，具有化痰散饮、和胃降逆之功效，有研究显示小半夏汤可以通过抑制中枢和外周系统NK-1R的表达发挥作用[96]。人参能够补脾益肺，大量临床和基础研究已证实人参中的二醇类人参皂苷Rd是一种神经保护类药物，可减少延髓孤束核内P物质和NK-1R的表达，降低神经敏感性[97]。八味地黄丸也具有补中益气的功效，在治疗产后久咳不止、咳嗽咳血中效果甚好，究其机制是八味地黄丸能够抑制P物质/NK-1R信号通路和NF-κB/ICAM-1信号通路，进而改善传入神经信号的过度活化和缓解炎症反应[98]。由此说明，以上3种补益类中药都是通过调控P物质/NK-1R信号通路发挥补肺镇咳的功效。
3.4 对NOP-1R的调控作用
生姜性温热、味辛，具有解表散寒、温中止呕、温肺止咳的功效，在多种止咳类常用中成药中均会加入生姜，如复方鲜竹沥液、小青龙合剂等，在秋梨膏中也以姜汁入药。姜黄素是姜科和天南星科植物根茎中普遍存在的一种二酮类化合物，生姜、姜黄中也含有丰富的姜黄素，现代药理学研究显示姜黄素在抗肿瘤、抗炎、抗高血压等方面具有重要作用[99-100]。
姜黄素能够特异性降低神经胶质细胞中NOP-1R基因的表达，而对经典阿片类受体，阿片受体κ1（κ1 opiod receptor，OPRκ1）、delta阿片受体（delta opiod receptor，OPRD1）等的表达无作用。此外，姜黄素通过降低NOP-1R蛋白的敏感性，抑制由NOP-1R和金属肽酶含血小板反应蛋白5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS5）激活导致的神经炎症反应，发挥镇痛、镇咳、治疗关节炎症等功效[101]。临床研究显示，姜黄素525 mg联合胡椒碱胶囊2.5 mg治疗能够显著减轻COVID-19患者干咳、咳痰、喉咙痛和乏力等症状；另一项随机双盲临床研究显示姜黄素联合胡椒碱胶囊能够减少COVID-19患者血栓栓塞事件的发生[102-103]，提示姜黄素有望成为SARS-CoV-2感染后的辅助治疗药物。
3.5 对muscarinic M2R的调控作用
川贝母味苦甘，性微寒，具有清热化痰、润肺止咳功效，是临床中止咳化痰的要药，贝母碱是其有效成分，具有的镇咳、祛痰、平喘作用。Wu等[104]研究发现贝母碱、去氢贝母碱等从贝母中提取的生物碱均能显著提高转染人muscarinic M2受体基因的HEK293细胞内cAMP的浓度，表明其潜在的止咳作用与抑制muscarinic M2受体介导的平滑肌收缩有关。
此外，有研究报道显示大建中汤、厚朴皮提取物、当归蜈蚣散、柑橘皮提取物等中药或提取物均能够通过调控muscarinic M2R的活性或表达，实现对胃肠道紊乱疾病的治疗[105-108]；因此，在胃肠道疾病导致的食管返流、喉咙刺激引起的咳嗽中，这些药物可以起到缓解作用。
3.6 对CysLTR的调控作用
以CysLTR为调控靶点发挥镇咳作用的汉防己和阴地蕨2味中药均性味苦、寒，二者在镇咳的过程中均发挥清热、祛风、利湿、解毒的功效。
汉防己又名粉防己药性苦、寒，归膀胱、肺经。《药性本草》记载汉防己，治湿风口面歪斜、手足疼、散留痰，主肺气咳喘。粉防己碱是从防己的根部提取的双苄基异喹啉类生物碱，对粉防己碱止咳平喘的研究发现，能够抑制感染后的小鼠气道炎症和气道重塑，从而减少咳嗽发生；粉防己碱在镇咳的过程中，下调CysLT1和CysLTR的高表达，抑制转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的生成，并通过上调核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和血红素氧化酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）的活性发挥抗氧化作用[109]。
阴地蕨是阴地蕨科植物阴地蕨的全草，具有清热解毒、平肝息风、止咳的功效，临床上常用来治疗小儿肺热咳喘、咳血、百日咳等病。Huang等[110]研究发现，在卵蛋白刺激诱导咳嗽的小鼠模型中，阴地蕨的氯仿和醋酸乙酯提取物均能减少小鼠的咳嗽次数，潮气量和炎性细胞比例，2种提取物均能够降低IL-4的表达、IL-4/γ干扰素的值，抑制CysLT1受体的mRNA表达。
小儿咳喘往往较成人咳喘在治疗用药和方法上更为谨慎，复旦大学儿童医院使用辨证施治的方法对小儿咳喘的治疗研究中，患者先服用含麻黄、射干等的中药汤剂7 d，在咳嗽缓解阶段服用黄芪补肾汤，如若咳嗽加重，再酌情进行药味加减，该研究结果显示，复方汤剂给药可明显减少IL-4和CysLTR1的表达，上调γ干扰素的表达，有效缓解儿童咳嗽的症状[111]。
蠲哮汤由葶苈子、青皮、陈皮、槟榔、大黄、生姜、牡荆子和鬼箭羽组成，具有泄肺除壅、涤痰祛瘀、利气平喘的功效。喻强强等[112]发现蠲哮汤可通过下调大鼠肺组织CysLTR1的mRNA表达，抑制CysLTs刺激的炎症反应，从而干预CysLTR1介导的咳喘。此外，温肺合剂亦是通过抑制CysLTs-CysLTR1信号通路，阻断肺部的炎症反应和纤维化过程，改善闭塞性细支气管炎症[113]。
三子养亲汤由苏子、芥子、莱菔子组成，具有降气、化石、化痰、消食的功效，临床用于痰浊壅盛的器质证，如咳嗽、气逆、痰多等。研究发现三子养亲汤能够下调支气管平滑肌CysLTR1的表达，抑制CysLTR1炎性通路，缓解支气管炎症反应，从而发挥止咳平喘的功效[114]。万军等[115]通过观察二陈汤合三子养亲汤加减治疗痰邪蕴肺型儿童咳嗽变异性哮喘的临床效果，发现该组合能够有效缩短咳嗽缓解和消失的时间，减轻气道炎症和咳嗽的复发率，效果优于孟鲁司特。
3.7 对β2-AR的调控作用
以β2-AR为调控靶点发挥镇咳作用的中药，姜黄和葱白性温，在镇咳的过程中发挥行气、温通经脉、解表散寒的功效；罗汉果则性凉，具有清热润肺的功效。
姜黄是姜科植物姜黄的干燥根茎，具有破血行气、通经止痛的功效，现代药理学研究显示姜黄的水煎剂具有多种生物活性如抗肿瘤、抗炎、平喘和改善心血管疾病，Xiang等[116]通过多维色谱联合活性筛选研究发现姜黄水提物中具有多种β2-AR激动活性的成分，其中二氢姜黄素的β2-AR激动活性类似于沙美特罗。
葱白是中药复方中经常用到的食物材料，具有发汗解表、散寒通阳的功效，对风寒感冒导致的鼻塞流涕、咳嗽有痰和头疼等症状有一定调理作用，对葱白提取物平喘作用的研究发现葱白提取物能够通过激活β2-AR，阻断钙离子通道缓解气道平滑肌的收缩[117]。
罗汉果性甘、凉，归肺、大肠经，《广西中药志》中记载罗汉果止咳清热、凉血润肠，临床上罗汉果被用来治咳嗽、血燥胃热便秘等。Jia等[118]在罗汉果提取物中筛选到罗汉果苷V具有β2-AR激动作用，药动学研究表明罗汉果苷V ig SD大鼠后的血药浓度在45 min达到峰值，清除速率为138 min，具有较好的生物利用度，因此罗汉果苷V有望开发为缓解β2-AR介导的呼吸系统疾病的治疗药物。
常春藤是五加科常春藤属多年生常绿攀援灌木，常春藤的全株均可入药，具有祛风除湿、活血通络、平肝解郁的功效。Greunke等[119]对常春藤叶提取物的支气管解痉和促分泌作用进行研究，发现在人气道平滑肌细胞中β-常春藤苷能够结合β2-AR，发挥类β2-肾上腺素的功效。
川贝枇杷滴丸的主要组成为枇杷叶、平贝母、桔梗、水半夏、薄荷脑等，具有宣肺降气、清热化痰的功效，用于痰热郁肺所致的咳嗽。Dong等[120]通过将超高效液相色谱串联质谱与双活性筛选系统（NF-κB和β2-AR）串联对川贝枇杷滴丸中活性成分进行筛选，发现麻黄碱可同时发挥β2-AR激动作用和NF-κB抑制作用。曲阳等[121]通过对川贝枇杷滴丸治疗感冒后咳嗽的有效性和安全性进行评价，发现川贝枇杷滴丸治疗感冒后咳嗽（痰热郁肺证）疗效确切、安全性好。此外，Dong等[122]还使用该谱效筛选系统从中药附子理中丸中筛选到和乌胺与猪毛菜酚具有激活β2-AR的作用，从而揭示附子理中丸缓解气道炎症和痉挛的机制。
在治疗SARS-CoV-2感染后咳嗽中，中药发挥了明显的镇咳效果，并得到了广泛应用。2020年1月22日，连花清瘟颗粒/胶囊、金花清感颗粒和血必净注射液被用于治疗COVID-19，我国也将中医药治疗正式列入第3版的COVID-19综合治疗方案[123]。一项多中心、双盲、随机对照临床研究显示，连花清瘟胶囊可显著缩短COVID-9患者的咳嗽缓解时间[124]。Shah等[125]发现金花清感颗粒能够有效缓解COVID-9患者咳嗽、痰多、咽喉疼等症。Zeng等[126]通过对59例COVID-19患者服用麻杏石甘汤的治疗效果进行研究，发现麻杏石甘汤可显著缩短COVID-19患者咳嗽的恢复期。在治疗SARS-CoV-2感染中，如清肺透邪扶正方、疏风解毒胶囊、热炎宁合剂、清肺排毒颗粒等镇咳类中药复方，在治疗SARS-CoV-2感染后咳嗽中均具有良好的作用[127-129]。
中药通过调控TRPV1、TRPA1、NK-1R、NOP-1R、muscarinic M2R、CysLTR和β2-AR靶点发挥镇咳的作用机制见表1。
4 结语与展望
通过对SARS-CoV-2感染后咳嗽的主要诱因进行综述，发现TRPV1、TRPA1、NK-1R、NOP-1R、muscarinic M2R、CysLTR、β2-AR是治疗SARS- CoV-2感染后咳嗽的潜在作用靶点。中医药在治疗病毒感染后咳嗽效果显著，且能实现多靶点协同治疗的效果，是治疗SARS-CoV-2感染后咳嗽的重要选择。本文分别总结了临床上或基础研究中对这7个咳嗽治疗靶点有调控作用的中药及复方，希望这些中药能够成为Omicrion及后续变异株感染患者咳嗽的有效治疗策略，也能够适当缓解管控政策放开后，SARS-CoV-2感染导致的医疗资源挤兑现象，缓解医护人员和社会医疗的压力。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：雷 伟，周凤洁，李 霖，晏一淇，代向东，张 晗，苗 琳． 感染SARS-CoV-2后咳嗽的潜在靶点和中医药治疗策略 [J]. 中草药, 2023, 54(8):2636-2652.
