攻占湖州、杭州后，西吴军并没有停下脚步，徐达立即向最后的目标——苏州进军。至正二十六年（1366年）十一月二十四日，徐达进抵苏州城南鲇鱼口。在这里，徐达击败了东吴将领窦义。康茂才进至尹山，再度击败企图反攻的东吴军，焚烧了数千艘东吴战船和大量辎重。此战之后，张士诚失去了出城反击的能力。
苏州围城战
至正二十六年（1366年）十一月二十五日，徐达进军包围了苏州城，这里是张士诚的老巢，朱元璋消灭张士诚的战争终于拉开了最后一幕。
围攻苏州的战役，徐达可谓进行了充分的准备。合围苏州后，徐达驻军葑门，常遇春驻军虎丘，郭子兴位于娄门，华云龙驻于胥门，汤和负责阊门，王弼率军驻于盘门，张温为西门，康茂才为北门，耿炳文驻军城东北，仇成在城西南，何文辉在城西北。西吴军四面筑城围困之，又架木塔与城中浮屠对，筑台三层，下瞰城中，名曰‘敌楼’，楼每层施弓弩、火铳于上，又设襄阳炮以击之，城中震恐。徐达、常遇春所率大军的补给，都由镇守杭州的李文忠负责供应，文忠悉运军需、钱粮、赏赐、衣甲以给军需。
不过苏州也不同于湖州、杭州，这里毕竟是张士诚的根本之地，生死攸关，他也不会轻易放弃。徐达首先通过擒获的城外援军将领莫天祐派往城中联络的杨茂，得知了城内张士诚与城外莫天祐的虚实，从而定下了围攻的计划。徐达首先进攻娄门，张士诚迎战，结果以徐达手下将领茅成阵亡，西吴军攻势受挫结束。
十二月十二日，朱元璋罢浙东行省，于杭州开设浙江等处行中书省，李文忠任行省平章政事，并恢复了本姓李，绍兴路同时改为绍兴府，诸全州改为诸暨县。朱元璋的这一举措表明虽然苏州还没有被攻下，但他已经视整个浙东为自己的领土了，从而健全自己政权在这里的行政建制。在至正二十六年（1366年）的最后一个月中，被围困的苏州并没有发生大规模的战事，因为此时朱元璋主要忙于次年改元的相关事务，因此暂时放缓了苏州方面的军务。最终，朱元璋接受群臣的建议，次年正式改元为吴元年。
吴元年（1367年）五月，改元的工作初步告一段落，朱元璋决定拿下苏州，彻底消灭张士诚。朱元璋先给张士诚写了一封信，这封信颇为简单明了，朱元璋在信中说：
成汤放桀、武王伐纣、汉祖灭秦，历代皇帝之兴，兵势相加，乃为常事。当王莽之亡、隋之失国，豪杰乘时蜂起，图王业、据土地。及其定也，必归于一天命所在，岂容纷然？虽有智者，事业弗成，亦当革心，畏天顺民，以全身保族，若汉之窦融、宋之钱俶是也。自古皆然，非今独异。尔能顺附，其福有余，毋为困守孤城，危其兵民，自取灭亡，为天下笑。
朱元璋的得意之情是见乎文字的，因此这封信更像是给张士诚的一份最后通牒，让他选择投降或者灭亡。对此，张士诚当然没有回信。六月，苏州围城战的战事终于进入了最激烈的阶段。
吴元年（1367年）六月，苏州被包围已经半年有余，朱元璋也面临着元朝方面越来越大的威胁，加上朱元璋本人也在计划着正式称帝建国，因此结束苏州的战事就成了当务之急。六月初四日，张士诚决定尝试突围决战，他发现苏州城左侧的西吴军军阵严整，难以触动，于是派遣徐义、潘元绍潜出西门，希望掩袭西吴军。东吴军转至阊门，直奔常遇春军营而来。常遇春及时注意到了东吴军的到来，立即分兵北濠，先截断东吴军的后路，然后亲自率军迎战。两军陷入混战，许久都未见出分晓。此时城中的张士诚又派参政黄哈剌把都率军千余人前来相助，接着又亲自率军攻打山塘作为援兵。山塘地区道路狭窄，张士诚进军受阻，稍微退却。常遇春知道战机来了，于是摸着王弼的背对他说：军中皆称尔为猛将，能为我取此乎？王弼即驰铁骑，挥双刀往击之，敌众小却1。常遇春则抓住时机乘势掩杀过去。张士诚大败而回，人马在沙盆潭中溺死者甚众，张士诚坐骑受惊让他跌入水中，差点也命丧于此，幸被救起，用肩舆抬入城中，计忽忽无所出1。李伯昇趁此时派人进城劝降，仍旧没有效果，这意味着战斗还得进行下去。
六月初七日，苏州城中又发生了一件令张士诚感到雪上加霜的事。当日，张士诚亲自率军出胥门挑战，被常遇春击退。张士诚的弟弟张士信则在阊门城楼上督战。张士信在城上看见城下张士诚战败，急忙大呼：军士疲矣！且止且止！于是鸣金收兵，常遇春则乘势发动进攻，大破张士诚，追至城下并奋力攻城，还筑垒迫其城1，使张士诚再也不能出城作战。好不容易才终于抵御住西吴军的进攻，张士信决定在城楼上休息一下，当他正在吃桃子时，头部突然中了一发城下发射的石砲，当场阵亡。
张士信的意外阵亡，让张士诚在失去张士德后又失去了张士信这一亲信，城内局势愈发险恶。城外，西吴军（徐）达令四十八卫将士围城，每一卫制襄阳砲架五座，七稍砲架五十余座，大、小将军筒五十余座。四十八卫营寨列于城之周遭，张氏欲遁，不能飞度。四面铳砲之声，昼夜不绝。
战事这样一直持续到九月，苏州城内军心已经彻底瓦解。九月初八日，苏州城内进行了最后一次反击尝试，熊天瑞让城内制作飞礮打击城外西吴军。徐达见状后则命军中将木材架成屋状，上面再放上竹笆，让士兵隐藏在下面躲避攻击。如此，徐达成功攻破葑门，常遇春攻破阊门新寨，渡桥直抵城下。张士诚见局势危急，让枢密唐杰登城迎战，他自己则亲自驻军门内，令参政谢节、周仁立栅以修补外城。唐杰料到自己无法抵挡西吴军的全力进攻，直接投降，由此带动了周仁、徐义、潘元绍等一干人等相继投降，士诚军大溃，诸将遂蚁附登城1，苏州城终于被攻破。
苏州城破，徐达、常遇春率大军攻入城中，张士诚则进行了最后的抵抗，他让副枢密刘毅率领最后的两三万残军与西吴军大战于万寿寺东，结果几乎毫无悬念地失败了，最后只剩下数骑逃回。张士诚知道自己已经彻底无力抵抗，于是在齐云楼下堆上柴薪，让妻妾、侍女登上齐云楼自尽，然后一把火烧掉了齐云楼。至于张士诚自己，则独自坐在宫殿中，准备上吊自杀。此时，李伯昇奉徐达之命赶到，破门而入，救下了正在上吊的张士诚，士诚瞑目不言，乃以旧盾舁之出葑门，途中易以户扉，舁至舟中，最后成了西吴军的俘虏。随后，包括张士诚和他的东吴官属都被送回应天。关于张士诚的结局，虽然《明太祖实录》称朱元璋希望保全张士诚，张士诚却自缢而死，朱元璋只能将其好生安葬。
但《纪事录》透露了完全不同的情况，上召见，张士诚但瞋目，不言，不食，赐之衣冠，亦不受。遂令卫士扛于笪桥，御杖四十而死。上命焚瘗于石头城。《国初事迹》的记载稍微温和些，但也认为是朱元璋杀害了张士诚，城破，械张士诚同王、蔡、叶到京，太祖命缢杀之7。基本可以认定，张士诚是死于朱元璋之手。然而无论哪种结局，张士诚这一朱元璋长期以来的心腹大患都被消灭了，整个浙东地区也逐渐宣告平定，平江路被改为苏州府。
朱元璋在江淮地区这两场战役的胜利，最终确立了他江南地区霸主的身份，也为他在次年称帝建国，并进而北伐中原累积了足够的资本。下面，就让我们看看朱元璋在徐州地区与元朝军阀的交锋。
本文摘自《朱元璋的正面与侧面：侍卫亲兵眼中的洪武大帝与明初史事》
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