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高精度神经调节是破译神经回路和治疗神经疾病的有力工具。以最为常见的电刺激手段为例，其在临床治疗中用于帕金森、癫痫等疾病。
然而，当前的非侵入性神经调节方法在毫米级提供的精度有限，并且一般来说，必须经过开颅手术才可将电刺激器放置进人体中。因此，临床上需要一种具有超高精度的神经调节工具，通过调节少量神经元来研究大脑亚区。
波士顿大学团队的一项新研究为神经科学研究和疾病治疗提供了新的工具。他们研发了一种用于无创神经刺激的高精度光致超声（低于 0.1mm），并通过小鼠模型成功地完成验证， 该研究是第一次利用非遗传途径进行超高精度的无创神经调节。
无创超高精度光致超声能提供高声压，有望在临床手术中提高组织摧毁手术的时间、空间精度。波士顿大学电气与计算机工程系教授认为， 无创超高精度光致超声可以作为一种神经科学研究的工具，不仅对脑亚区的具体功能进行研究，还可以作为可穿戴式器件，应用于神经疾病的长期治疗。
11 月 3 日，相关论文以《光学产生聚焦超声用于超高精度无创脑刺激》（）为题发表在 Light: Science & Applications 上。
波士顿大学机械工程系李悦明博士为该论文的第一作者，波士顿大学电气与计算机工程系教授和该校工程学院教授为论文的共同通讯作者。
图丨相关论文（来源：Light: Science & Applications）
的主要研究方向为用于神经调节和活细胞传感的基于纳米材料的光子学和电子学，教授则重点关注分子光谱成像技术、免标记显微镜、医学光子学、神经光子学。
一般来说，研究者在光声转换时，利用混合材料使转换效率得以提升。而该研究中，两个课题组共同开发了用于超高精度非侵入性脑刺激的光学生成光致超声 (optically-generated focused ultrasound，OFUS)。OFUS 是由软光声垫生成，其通过将蜡烛炭灰纳米颗粒嵌入弯曲的聚二甲基硅氧烷薄膜中制成。
具体来看，软光声垫（soft optoacoustic pad，SOAP）产生 15MHz 的经颅超声焦点， 具有 83µm 的超高横向分辨率，这比传统的经颅超声高出两个数量级。
图丨光致超声工作原理示意图和横向声场压强分布（来源：该团队）
根据光致超声在体外神经元细胞实验相关结果，它可达到单个超声周期直接与经颅刺激神经元细胞的效果。正是因为光致超声的单周期的独特优势，与传统经颅超声能量相比，光致超声器件能以低于其四个数量级的超低能量，实现高效的神经刺激。
在该研究中，研究人员不仅通过单个超声周期在体外展示了有效的 OFUS 神经刺激，他们同时展示了体内小鼠运动皮层的亚毫米经颅刺激。
图丨 SOAP 的设计、制造和表征（来源： Light: Science & Applications ）
怎样在三维空间中准确定位产生的超高精度的超声场焦点，并把这个焦点对准到选择的被测量的神经细胞上？ 在研究过程中，该团队花了比较长的时间解决这个问题。
传统超声，尤其是较低的频率超声中，超声场焦点在毫米的量级，做对准相对来说较为容易。李悦明表示：“而我们产生光声焦点仅有几十个微米的大小。该超高精度优点在测试中，反而在空间对准上给我们带来了困难，这也是我们没有预计到的技术难题之一。”
图丨光致超声经颅刺激体外神经元细胞的钙离子荧光成像，比例尺：50微米（来源：Light: Science & Applications）
后来，该团队想到，利用这个光声焦点去推动荧光标记的小球，在显微镜下实时观测小球的运动，可以让他们在原位观测并定位焦点。
每次细胞实验前，研究人员都会用小球定位的方法，反复微调调整光声焦点相对小球的位置，然后再把小球换成神经细胞进行神经细胞激活的实验。
图丨体内 OFUS 刺激的代表性免疫荧光检查和肌电图记录迹（来源：Light: Science & Applications）
从物理学的角度来说，光致超声的光学属性可以提供极高的空间控制精度，同时能大规模地提高器件密度，从而制造超高密度的聚焦声源阵列。
据悉，目前该团队已与相关公司合作，研发针对视神经退化性疾病患者的人工视网膜植入体。指出，相对于现有市场上的电流刺激植入体，该技术有望大幅提升视网膜神经刺激的单元密度，提供更清晰的视觉，为患者带来更好的体验。
参考资料：
1.Li, Y., Jiang, Y., Lan, L. et al. Optically-generated focused ultrasound for noninvasive brain stimulation with ultrahigh precision. Light Sci Appl 11, 321 (2022). https://doi.org/10.1038/s41377-022-01004-2
