21章
遗传性垂体肿瘤综合征
Genetics of Pituitary Tumor Syndromes
Adrian F. Daly and Albert Beckers
介绍
比利时的Liege在2006年提出，在发达国家的大约每千名一般人群中，就有1例临床上相关的垂体腺瘤发生，并在其他地方得到证实。这些垂体腺瘤中，大约95%是散发性的，以及在未能识别的家族或遗传原因下发生的。一般来说,大多数垂体腺瘤的病因尚不清楚；传统观念认为垂体腺瘤克隆和派生自单个突变/细胞失调（dysregulated）。垂体组织水平上发生的体细胞变化仅在手术后得到诊断。有些可以被认为是源自肢端肥大症中的gsp突变和库欣病中的USP8突变跨肿瘤的几例患者出现复发（recurrent）的情况。虽然这些体细胞遗传改变可能赋予临床特点，比如提高对药物治疗的反应性，它们不能轻易地被先验地识别出来。事实上,大多数垂体腺瘤亚型的体细胞遗传学改变具有不确定的致病意义。这可能会随着驱动突变数量的增加而改变从而确定垂体的肿瘤发生。
在5%的垂体腺瘤中，有许多会遗传的遗传条件已经在种系水平得到确认。这些遗传或基因组疾病可能仅局限于垂体腺瘤，或者可能与综合征性内分泌肿瘤的背景下其他器官的疾病风险有关(表21.1)。
对这些特征的评价会有助于临床医生及早对患者作出诊断，同时提醒家人注意发生垂体和其他疾病的风险。
与垂体腺瘤相关的综合征情况
多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)
多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)是高度外显的（ highly penetrant），与在11q13号染色体上MEN1的基因的种系突变有关的常染色体显性遗传病（autosomal dominant disorder）。这个多器官的综合征的定义是存在下列腺体中至少两种:甲状旁腺、内分泌胰腺和垂体的肿瘤。有一个与MEN1相关肿瘤，和有家族成员患MEN1或有MEN1基因突变载体(gene mutationcarriers的患者也可以被诊断为MEN1。MEN1与其他部位的,包括肾上腺，脂肪瘤，血管纤维瘤，和乳房,的肿瘤有关。MEN1编码为在不同的器官中具有广泛功能的menin蛋白质。MEN1作为在内分泌组织中的肿瘤抑制基因，具有与体细胞“第二击(second hits)”相关的生殖种系突变(基因缺失或突变)导致肿瘤发生。体细胞MEN1突变也经常与散在的甲状旁腺和胰腺肿瘤有关，但不是散发的垂体腺瘤常见的原因。
在报道的MEN1系列研究中，垂体腺瘤的患病率各异，但一般约占30-40%的MEN1患者患有垂体腺瘤。尽管在一个研究系列中，与MEN1相关的垂体腺瘤占所有垂体腺瘤的2.7%，与MEN1相关的垂体腺瘤的临床发生频率仍然不确定。在一个已得到确诊的MEN1患者的研究系列中，17%以患有垂体腺瘤为首发的临床表现。以垂体腺瘤作为MEN1的首发表现的患者与甲状旁腺瘤患者相比也略显年轻(1岁)，但比胰腺病变患者年轻7岁。年轻的垂体腺瘤患者似乎有更高的遗传病因的风险，这似乎也适用于MEN1人群。在一组年龄<21岁的MEN1患者中,34%患有垂体腺瘤。诊断为MEN1的垂体腺瘤患者人群在激素亚型方面，与非MEN1垂体腺瘤的人群并没有太大的差异。总的来说，大多数是泌乳素腺瘤(62%)，其次是无功能性腺瘤(15%)、肢端肥大症(9%)和库欣病(4%)[20]。在MEN1中，与非MEN1垂体腺瘤相比，泌乳素瘤更为常见的是大腺瘤，药物控制率低。在Franco-Belgian的MEN1队列分析中，相比男性（30.3%)，女性被发现有明显较高的垂体腺瘤发生率（46.5%）；这种差异可见于所有垂体腺瘤亚型。相比非MEN1垂体腺瘤，MEN1垂体腺瘤在病理上有一些明显的特征，即：更大的体积、更频繁的侵袭性，更多的多激素垂体肿瘤，且多发性垂体腺瘤患病率较高。
家庭中MEN1突变的基因检测和筛选得到广泛应用，以及MEN1突变检测及其后续随访MEN1突变患者的指南已经发表。根据指南的测试提供明确的MEN1发生肿瘤的风险，并随着诊断策略的改进，强调在MEN1中垂体腺瘤的一些演变情况。
推荐筛查MEN1高危患者的垂体肿瘤最早的年龄为5岁(最早被诊断的MEN1垂体腺瘤病例的年龄)。确实，年轻的垂体腺瘤患者的基因测试强化了MEN1和芳烃受体相互作用蛋白(AIP)的基因突变在儿童垂体肿瘤发生中的重要作用；因此，小儿孤立性垂体腺瘤患者应该检测MEN1和AIP基因腺瘤的突变/缺失。在筛查MEN1的背景下，临床、生物学和放射影像学研究首次显现垂体腺瘤，确诊的MEN1垂体腺瘤患者有一些不同。一个荷兰国家筛查项目报道在323例MEN1突变患者中，123例(38.1%)患有垂体腺瘤[29]。然而，有66例在临床筛查无症状的患者中得到诊断，且与因临床症状诊断的患者相比，经筛查诊断的垂体腺瘤患者中无功能性垂体腺瘤和较小的腺瘤的患病率较高。四分之三的这些无功能性垂体腺瘤为微腺瘤，且随访期间未观察到临床相关进展。垂体大腺瘤很少在筛查中被诊断出来并通过标准方法得到有效处理。在MEN1的临床上存在的以及在筛查中检测到的垂体腺瘤之间的重要的差异，强调在磁共振成像(MRI)筛查中发现确定的无症状微腺瘤是一种偶发性的发现或是MEN1突变的表现。其他垂体肿瘤基因检测(如AIP检测)也存在类似的挑战。
多发性内分泌肿瘤4型(MEN4)
人们发现绝大多数临床表现明显的MEN1家族存在MEN1基因异常(例如突变或缺失)，然而，个体同族亲属具有MEN1或MEN1样肿瘤的缺乏MEN1基因异常的关联得到高度认可。一种新型的多重内分泌肿瘤，MEN4，是由于编码p27kip1的细胞周期蛋白依赖激酶n1b(CDKN1B)基因的突变。最初被描述为自发的大鼠内分泌肿瘤综合征(MENX)，其中包括嗜铬细胞瘤，C细胞甲状腺增生，胰腺增生，和多灶性垂体腺瘤。与人类所对应的，MEN4，是一个非常罕见的一种疾病，表现为家族性或偶发性背景下，甲状旁腺腺瘤、垂体腺瘤、神经内分泌肿瘤和非内分泌肿瘤。只有一小部分细胞周期蛋白依赖激酶n1b (CDKN1B)相关的垂体腺瘤患者已得到描述，且迄今报道的临床亚型包括肢端肥大症、库欣病和无功能性垂体腺瘤。有趣的是，MENX大鼠垂体肿瘤表型来源于促性腺激素谱系，尽管在这种类型的人类肿瘤中的CDKN1B突变作用还没有得到深入研究。而生殖种系CDKN1B突变则不常出现涉及偶发性垂体腺瘤或者家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)。对CDKN1B突变的特定性测试是不可用的，可以考虑针对没有已知MEN1基因的变异临床MEN1或MEN1样情况下的患者或家属进行。
卡尼复合征
卡尼复合征(CNC)，属于常染色体显性遗传的多器官疾病，包括多种内分泌和非内分泌异常。通常,患者有皮肤和粘膜二者结合的病变，心脏和其他粘液瘤，以及内分泌肿瘤。CNC最常见的内分泌肿瘤部位包括肾上腺皮质、睾丸、甲状腺、和垂体。垂体表型包括生长激素(GH)异常和/或泌乳素过度分泌(75%)，生长抑素
泌乳素细胞增生，以及约占10%的CNC的肢端肥大症(或特殊的泌乳素瘤)。迄今为止世界范围内在大型病例研究系列中，总共有750多例CNC得到确诊病例系列，三分之二是家族性的。CNC主要通过蛋白激酶A(PKA)调节亚基1α(PRKAR1A)基因的种系突变造成.。在 第2p16号染色体上的第二个位点与PRKAR1A阴性涉及与卡尼复合征(CNC)病例有关，没有基因或在上述区域的基因已经被明确地与卡尼复合征(CNC)联系起来。染色体1p31.1的区域上的拷贝数(三倍)增益，包括在一名患有肢端肥大症的卡尼复合征(CNC)患者身上发现的PRKACB基因（经蝶切除术后病理证实)，一种学习障碍，和多发色素沉着病变/粘液瘤（myxomata ）。由于肾上腺皮质肿瘤和双侧肾上腺皮质增生，涉及PRKACA基因的位点(locus)与库欣综合征相关。这些通常是由于体细胞的PRKACA突变，虽然拷贝数增益（copynumber gain）也有报道。迄今没有发现PRKACA失调在垂体肿瘤发生中起作用。
PRKAR1A突变的基因检测应仅限于临床诊断为卡尼复合征(CNC)的患者，或根据卡尼复合征(CNC)相关肿瘤家族病史和其他临床特征高度疑似的患者。在散发性孤立性垂体腺瘤患者中，不推荐常规的PRKAR1A检测，因为临床遗传学研究表明，该基因对散发性肿瘤的发生没有显著作用。
McCune-Albright综合征
McCune-Albright综合征(MAS)，是一种典型的由嵌合体引起的GNAS1基因激活突变的内分泌和非内分泌病症。从目前的证据来看，似乎并非是一种遗传疾病。临床上,McCune-Albright综合征(MAS)有三个主要特征，称为“咖啡-牛奶（cafe’s -au-lait）”皮肤病变，多骨性纤维性结构不良的骨性疾病（the
bone disorder polyostotic fibrous dysplasia），和内分泌紊乱，最典型的是性早熟。McCune-Albright综合征(MAS)中受影响的组织和器官的完整列表涉及广泛且随着更详细的病理和分子遗传学分析而增加。在30%的由于生长激素分泌过多引起的肢端肥大症或巨人症患者中可伴有McCune-Albright综合征(MAS)，通常为伴有或不伴有垂体增生的垂体大腺瘤，常伴有高泌乳素血症。生长激素分泌超量可使临床情况复杂化。在McCune-Albright综合征(MAS)中，生长激素与颅骨纤维结构不良的加重有关，导致颅骨变形、神经压迫(尤其是视觉和听觉神经)和明显的面部变形。早期诊断对McCune-Albright综合征(MAS)患者肢端肥大症的有效控制至关重要，以减轻上述影响，虽然弥漫性骨性疾病是对手术的挑战，但也应避免放疗，因为担心骨发育异常会向恶性转化。在许多患者中，临床控制生长激素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)的高分泌需要多种药物治疗。其中包括培维索孟(pegvisomant)。
McCune-Albright综合征(MAS)的诊断要根据临床特点。基因检测并不是确诊的必要手段，由于血液和受影响组织中嵌合程度不同，假阴性率较高。更新的基因技术,如液滴数字聚合酶链反应(droplet digital polymerase chain reaction),具有更高的灵敏度，有可能改进基因检测的准确性。