前言
奶制品是一种营养多样的食物群。最近的大型队列研究表明，乳制品摄入量与心脏代谢性疾病的风险呈负相关，但其具体的保护机制尚未确定。越来越多的证据表明，肠道微生物群组成与心脏代谢性疾病有关，如肥胖、2型糖尿病和动脉僵硬。因此，研究与乳制品食品相关的肠道微生物群结构或组成与心脏代谢危险因素之间的关系具有重要意义，这有助于阐明乳制品食品摄入与心脏代谢疾病之间的关联机制。但到目前为止，长期习惯性乳制品摄入量与肠道微生物多样性和组成之间的潜在关系仍不清楚。
本文由西湖大学郑钜圣等课题组在《EBioMedicine》期刊（IF:11.205）发表的题为“Multi-omics analyses reveal relationships among dairy consumption, gut microbiota and cardiometabolic health”的研究成果，运用靶向血清代谢组学等研究揭示了微生物群组成与心脏代谢疾病间的关系，发现长期摄入乳制品对于人体肠道菌群的组成及结构的有益影响，这为了解乳制品与肠道微生物群相互作用及其与心脏代谢健康之间的关系提供了新思路。
技术流程
实验方法
本研究基于广州营养与健康研究(GNHS)，这是一项位于中国广州的基于社区的前瞻性队列研究。2008-2013年，共有4048名参与者，年龄在45-70岁，在广州市居住至少登记了5年。在这些参与者中，3169名（第1部分）在2008年至2010年期间被招募，879名（第2部分）在2012年至2013年期间被招募。所有参与者大约每3年进行一次随访。
1、肠道菌群的DNA测序
2、靶向血清代谢组学
研究结果
1.乳制品消费和肠道微生物群组成
在调整了社会人口统计学和生活方式因素后，总乳制品消费量与香农和辛普森指数呈正相关。在OTU水平上，作者使用PCoA和永久分析观察到所有三个乳制品变量的最高和最低摄入类别之间肠道微生物群落结构的显著差异(所有P值<0.05，图1)。
图1| 基于Bray-Curtis距离的PCoA图谱所表示的肠道微生物群落结构的变化
2.长期乳制品消费的分类学生物标志物
结果表明，在最高的总牛奶摄入量组和最高的牛奶摄入量组中分别有多个属的富集（图2）。其中，双歧杆菌、链球菌、梭状芽孢杆菌和Gemellaceae_other在两个奶牛类群中均富集。相比之下，肠杆菌科的一个属被鉴定为低乳制品总摄入量和低牛奶摄入量的生物标志物。此外，Ruminococcaceae_other属、大毛杆菌属、细孔杆菌属、其他属、Barnesiellaceae_other属和Rikenellaceae_other属在酸奶摄入量最高的组中富集，而鲸杆菌属和梭杆菌属是酸奶摄入量较低的标志。
图2| 与乳制品、牛奶和酸奶总消费量相关的分类学生物标志物
3.与乳制品相关的肠道微生物特征和心脏代谢危险因素
多变量线性回归分析表明，奶牛微生物评分和a-多样性指数每增加1-SD，血清甘油三酯水平降低0.08-0.14SD(经各种心脏代谢特征的多次检测校正后，P值<为0.05)(图3)。作者还观察到乳制品总微生物评分、牛奶微生物评分和Shannon指数与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关（图3）。此外，乳制品摄入量和相应的乳制品微生物评分之间的关联并没有因年龄(<65vs65)、性别或体重指数(<25vs25)而发生显著变化。
图3|与乳制品相关的肠道微生物特征与心脏代谢危险因素之间的关系
相关分析表明，甘油三酯与Ruminococcaceae_other属、嗜血杆菌属、Barnesiellaceae_other属、Rikenellaceae_other属呈负相关，与头孢杆菌属、梭杆菌属呈正相关（图4）。此外，高密度脂蛋白胆固醇与肠杆菌科_other属呈负相关，在较低的乳制品和牛奶总消费类别中富集。
图4| 乳制品相关细菌属与心脏代谢危险因素的关系
4.与乳制品微生物评分和心脏代谢特征相关的代谢物
利用部分Spearman相关分析，作者分别鉴定了6种与牛奶微生物评分相关的血清代谢物和23种与酸奶微生物评分相关的血清代谢物(P<0.1)(图5a，b)。在与牛奶微生物评分相关的代谢物中，作者还观察到十一碳烯酸与牛奶摄入量之间存在正相关(P=0.02)，同时2-羟基-3-甲基丁酸与牛奶摄入量呈负相关(P=0.006)。同样，2-羟基丁酸和l-丙氨酸与酸奶摄入量呈负相关(P=均为0.04)(图5c)。进一步分析显示血清代谢物与高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯之间具有一定相关性。其中，高密度脂蛋白胆固醇与十一碳烯酸呈正相关，与l-丙氨酸呈负相关。甘油三酯与2-羟基丁酸、l-丙氨酸和2-羟基丁酸呈正相关，与十一碳烯酸呈负相关(图5b)。
图5| 血清代谢物与乳制品消费、乳制品微生物评分和心脏代谢特征有关
研究讨论
1、总乳制品摄入量和酸奶摄入量均与肠道微生物多样性和特定属的丰富度呈正相关。
2、乳制品调节的肠道微生物特征与心脏代谢特征（例如血液甘油三酸酯和HDL胆固醇）具有正相关。
3、代谢组学分析表明，与乳制品有关的肠道菌群与宿主循环代谢组学特征相关，表明乳制品摄入与心脏代谢风险因素之间存在有益的联系。
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人类肠道微生物群由数万亿个微生物细胞和数千种细菌组成。在这些影响肠道微生物群的因素中，饮食是关键成分。先前的研究表明，肠道微生物群可以在1-2天内对饮食快速反应。然而，长期的饮食摄入似乎是塑造人类肠道微生物群的结构和活动的主导力量。虽然一些研究表明了乳制品摄入对肠道微生物群的影响，但它们通常是横断面或短期干预研究，或仅是研究重点关注几种肠道细菌。而本研究基于微生物组DNA测序及靶向血清代谢组学利用大样本量进行前瞻性的揭示长期摄入乳制品对于人体肠道菌群组成和结构关系的研究，为进一步研究肠道菌群在饮食与心脏代谢健康之间的联系提供了新的见解及思路。
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