作者: Caf
目前,全球医药产业逐渐呈现出创新过程高效化、创新范围区域化、创新主体多元化和创新者高素质化的趋势。根据国家药品管理中心(SPAC)统计,我国医药产业产值过去10年稳步增长，总产值从2007的6719亿元上升到2016年的31749.56亿元，年均增长率达18.83%，2017年前三个季度我国医药产业总产值已达25438亿元人民币，成为增长最快的产业之一[21]。及时了解新药研发方向将在很大程度上促进医药行业的发展，本文分析了近年来FDA批准的新药数量，及其治疗领域的分布情况，同时也分析了各领域抗体药物的进展。这对了解新药研发的重点领域及方向具有一定的指导意义。
1.获批新药的治疗领域分布
2017年，FDA药品审评与研究中心批准了46个新药.近十年FDA批准上市新药情况见图1.1。
根据ICD-10的疾病分类标准(共22 大类)，对2008-2016年FDA批准新药按照其适应证进行分类[2](表1.1)。表中,其他包括妊娠、分娩和产褥期起源于围生期的某些情况先天性畸形、变形和染色体异常症状、体症和临床与实验异常所见,不可分类于他处者疾病和死亡的外因影响健康状态和保健机构接触的因素等。由表1.1可知,2008-2016年获FDA批准的新药较集中在肿瘤,内分泌、营养和代谢疾病，精神和行为障碍,神经系统疾病，精神系统疾病以及呼吸系统疾病几大治疗领域,共占总数的62%。其中，肿瘤,内分泌、营养和代谢疾病,精神和行为障碍和神经系统疾病领域近十年新药批准情况见表1.2。
具体分析：2011-2016年获批新药治疗领域
2011-2016年CDER共批准新药204个，抗肿瘤用药59个(占29%)，抗感染用药32个(占15.7%)，心血管系统用药17个(占8.3%)居于批准新药数量的前三位，共占2011-2016年批准新药总数的53%[2,3,4]。精神系统用药，呼吸系统用药和代谢系统用药数量所占比例也较高，见图1.2。可见，抗肿瘤用药、抗感染用药、心血管系统用药是近年来的热点领域。抗肿瘤药，尤其是抗肿瘤的罕见病用药被业界追逐，近年来FDA 批准的多个抗肿瘤药物均用于孤儿病适应症。抗感染用药领域获批新药数量较高的原因之一则是《GAIN 法案》的实施，该法案使药品获得审批阶段的优先审查以及药品上市后为期5年的额外市场独占权。心血管系统用药数量不及抗肿瘤用药数量的一半，但心血管系统用药将有强势回归的趋势。
2.重要治疗领域获批新抗体药物情况
就近五年获批新药领域而言，抗肿瘤、抗自身免疫疾病、心血管疾病等成为新抗体药研发的重要领域。
肿瘤领域
近年来，FDA批准的抗肿瘤药物中，罗氏公司的atezolizumab是FDA批准的首个以PD-L1为靶点的抗肿瘤药物，治疗铂类药物化疗期间或之后或接受新辅助或辅助铂类药物化疗的12个月内病情仍进展的局部晚期或者转移性尿路上皮癌病人，其拓展适应症RCC、乳腺癌、膀胱癌、CRC、SCLC、黑色素瘤等目前进行3期临床。2017年以PD-L1为靶点的默克和辉瑞联合研发的avelumab和阿斯利康公司的durvalumab纷纷获批，Durvalumab批准用于尿路膀胱上皮癌和特定非小细胞肺癌，avelumab批准用于默克尔细胞癌MCC，膀胱癌。据Cancer Research Institute统计，截至2017年9月，除了已经上市的5个PD-1药物和正在临床三期研究的三个，全球处于临床、临床前开发的PD-1药物有约164个，其中50个药物进入临床阶段(9个已经进入二期临床)，进入临床的单克隆抗体共计34个，占进入临床的PD-1药物的68%[21]。
在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1在2018年仍会备受关注。礼来公司治疗成人软组织肉瘤的抗体olaratumab也成功获批，该药对人血小板衍生生长因子受体α (Platelet- derived Growth Factor Receptorα，PDGFRα)有较高的靶向亲和力。这是自40年多年以前多柔比星获批软组织肉瘤初始治疗之后，被FDA批准用于此领域的第一个新药，并且获得孤儿药资格。
除抗体药物以外，以CAR-T为代表的肿瘤免疫疗法被认为是生命科学领域最值得期待的技术之一。2017年FDA批准两款CAR-T疗法上市，全球第一款CAR-T疗法——Kymriah于2017年8月获得FDA批准，用于治疗复发或难治性(R/ R) B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年轻成人(25岁以下)患者；第二款CAR-T细胞疗法Yescarta于2017年10月获得FDA批准，比预期审核日期提前1个月。该疗法用于治疗对前期至少两种其他治疗反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL和其他侵袭性NHL亚型)的成年人，并且正在欧洲接受此类适应症的审查。随着CAR-T时代的到来，肿瘤组合疗法(将作用机制不同的肿瘤免疫疗法联用，甚至与化疗、CAR-T等其他疗法相组合)作为鸡尾酒疗法理念的延伸，被制药企业纳入研发计划，用以应对病理机制复杂多变的各类肿瘤。例如BMS的PD-1抑制剂Opdivo (nivolumab)联合CTLA-4抑制剂Yervoy (ipilimumab)早在2015年获批用于黑色素瘤的治疗，为业界树立了典范。如今，越来越多的公司加入到肿瘤组合疗法研发的行列中来，随着Keyturda、Tecentriq相继上市，可以预见，相关肿瘤组合疗法的临床试验将会如同雨后春笋般涌现。
风湿类免疫疾领域
抗风湿类免疫的新药中，礼来公司研发的以IL-17A为靶点的ixekizumab成功获批，治疗中度到重度银屑病。到目前为止，FDA共批准3个IL-17A靶点的药物secukinumab、Ixekizumab以及Brodalumab。全球范围内，目前处于活跃开发状态的Anti-IL-17单抗共有23个，有14个药物处于临床阶段，其中3个药物在Ph 3阶段。美国是开发IL-17单抗的主要国家，中国目前紧随其后，共有6个药物处于不同研发阶段，诺华、礼来领衔的34家公司/科研院所介入这个靶点的研发。国内IL-17A的研发也如火如荼，恒瑞医药研发的IL-17为靶点的SHR-1314注射液于2016年7月4日获批，也是国内首个批准的IL-17抗体,其他如康方生物等公司也有IL-17抗体在研。
此外，Ablynx与Merck Serono联合开发的同时针对IL-17 A&F的ALX-0761在临床研发阶段。罗氏公司的抗CD-20的ocrelizumab已于2017年获批，用于治疗复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和原发性进展性多发性硬化症(PPMS)，是一种超长效的MS单抗药物，据预测其销售峰值超过40亿美金。此外，葛兰素史克公司以IL-6为靶点的sirukumab和几个以TNFa、IL23为靶点的药物均进入三期临床或注册前阶段。
心血管疾病领域
治疗心血管类疾病临床上供选用的调脂药物可分为5类，包括他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂，首选他汀类药物。仍有部分患者(临床实践报道约10-25%)对他汀治疗不耐受或接受他汀治疗后仍无法达到目标值，据需有效的药物出现。FDA于2015年批准上市以PCSK9为靶点的单克隆抗体Alirocumab和Evolocumab，用于治疗家族性高胆固醇血症和他汀类不耐受的高胆固醇血症。
Evolocumab用于治疗冠心病的3期临床获积极结果，试验结果显示Repatha达到了主要终点和次要终点且安全性良好，展现出有效改善动脉粥样硬化进程的能力。此外，礼来原研的LY3015014 (一种处于研究阶段的PCSK9抑制剂)目前正在进行二期临床实验。
中枢神经系统领域[5]
中枢神经系统药物目前也涌现了许多生物药，成为抗体相关疾病领域的新方向。2016年，百健公司和艾伯维公司的daclizumab(其靶点为CD25)被批准用于治疗多发性硬化症。此外，由各4个正在开展Ⅲ期临床研究的治疗偏头痛和阿尔茨海默病抗体类药物。
偏头痛是最常见的头痛类型之一，对于多数患者而言，曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。然而，不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。在小分子药物治疗偏头痛缺乏突破的背景下，抗体类药物降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂是一种新的选择。目前有多个在研的CGRP受体拮抗剂类药物正在开展临床研究，进度最快的是安进的Erenumab、礼来的Galcanezumab以及Teva的TEV-48125 均已向FDA提交BLA申请，Alder的ALD403正在进行三期临床，预计2018年第三季度提交BLA。
相比于偏头痛，阿尔茨海默症的治疗形势更为严峻，目前尚无可靠的治疗阿尔茨海默症的药物，包括多奈哌齐在内的小分子药物只能从一定程度延缓病情。一般认为阿尔茨海默症和大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。以此为基础，多家制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单抗。虽然失败者众多，却依然有4个药物正在Ⅲ期临床。2016年Nature也用较大篇幅报道了Aducanumab的一项研究进展，该研究显示Aducanumab能有效清除患者大脑中的β蛋白。正当业内对这类产品充满期望时，礼来的Solanezumab再次一棒将大家打蒙，Solanezumab在调整方案聚焦轻度AD后，一度被认为可能减缓AD记忆衰退，但2016年11月24日礼来表示该药的核心临床研究结果为阴性，这将使所有该类药物的研发前景全部蒙上了阴影。目前，Biogen的Aducanumab正在进行三期临床试验。
哮喘及抗感染领域
治疗重度哮喘的以IL-5为靶点批准上市的抗体目前有两个：reslizumab和Mepolizumab 。2015年FDA批准mepolizumab用于年龄12岁及以上患者严重哮喘的添加维持哮喘治疗，EU批准其用于成年重度难治性嗜酸性粒细胞哮喘辅助治疗。2016 FDA批准reslizumab用于18岁及以上重度哮喘患者的维持治疗。
赛诺菲的SAR440340 (IL33)进入一期临床，阿斯利康和安进共同研发的Tezepelumab (靶点TSLP)进入二期临床。此外，已被FDA批准用于治疗异位性皮炎的dupilumab(赛诺菲)，针对过敏性哮喘适应症的三期临床试验正在进行中。
目前，FDA批准的抗感染药物较少。2016年默克公司的以艰难梭菌的毒素B为靶点的bezlotoxumab被批准为治疗抗艰难梭菌感染的药物，治疗吸入性炭疽热的以炭疽杆菌毒素为靶点的oblitoxaximab被批上市。
3.各领域在研抗体药物情况分析
目前，有70个抗体类药物进入三期临床阶段，还有575个抗体类药物进入第一阶段或第二阶段临床试验[7] (表3.1)。截止到2017年5月1日，至少有719个已知的抗体类药物(包括Fc融合蛋白)进入临床试验阶段。其中493个药物是nakedIgGs，13个药物是naked抗体片段(naked指的是抗体，而不是ADC药物、放射性同位素结合抗体、双特异性抗体、或者是免疫细胞因子)，87个是ADCs，61个是双特异性抗体，37个是Fc融合蛋白，17个与放射性同位素的结合或者作为治疗手段显像剂，11个是免疫细胞因子(表3.1).值得注意的是，除了Fc融合之外蛋白质，许多非naked抗体纷纷进入I/II临床阶段，这是由于近期各种创新技术的发展以及在生物药研发中良好应用。
不同领域在研抗体药物状态分析
统计已上市的70多个单抗类药物和790个进入临床阶段的抗体类药物的靶点，共计328个[7] (表3.2)。由于一些靶点对应多个总要的疾病治疗领域(例如: VEGF可以作为肿瘤的靶点，也可以作为治疗眼科疾病的靶点)，统计864种抗体类药物分布到不同主要治疗领域共计884个[7] (表3.2), 328个不同的靶点分布在351个不同的主要治疗领域(表3.3)。其中62%的抗体类药物的适应症是肿瘤。有意思的是,目前所有的进入临床阶段的145个CAR-T和CAR-NK抗体均是治疗癌症领域的药物，此外一些抗病毒、抗感染类的CAR-T和CAR-NK在临床前研发阶段。治疗炎症和自身免疫疾病的抗体类药物占19%(包括哮喘，不包括MS)。剩下19%的在研新药是治疗心血管疾病、神经中枢疾病、血液病等其他治疗领域的抗体类药物。
在研抗体药物的靶点类型分析
在351种不同的药物靶点中，222个靶点(63%)是单通道的膜结合蛋白或细胞结合蛋白(如:ERBB2 [Her2]，EGFR，ERBB3 [Her3]，MS4A1 [CD20])。另外12个靶点(3.4%)是G蛋白偶联受体(GPCRs;如，CCR4，CCR5，CXCR4)或其他多通道(如:CD47，STEAP家族)细胞表面靶点。另外，102个靶点(29%)是可溶的目标(如:TNF、IL-6、VEGFA)和15个靶点(4.3%)是感染性疾病靶点(如: RSV-F蛋白质，炭疽杆菌保护抗原PA毒素成分，流感血凝素2，HIV包膜蛋白gp120)(表3.3)。
肿瘤细胞的表面靶点往往分为三类。第一类，包括大约90个受体(如:CD19、CD20、EPCAM、CEACAM5、MUC1)，本质上是定位靶细胞，直接攻击靶细胞激活杀伤机制。这些杀伤机制包括单独的或联合的ADCC效应[8]、ADCP效应[9]、CDC效应[10]、ADC效应[11]、抗体诱导细胞凋亡，抗体诱导非细胞凋亡的细胞死亡，双特异性抗体重定向T或NK细胞，或者CAR-T/CAR-NK细胞[12-19]。第二类受体可以阻断相关的配体结合和信号转导。最后一类是检查点调节器，要么阻止T细胞抑制路径，要么直接刺激T细胞或NK细胞或大噬细胞，大约有20个T细胞相关的肿瘤靶点。
热门靶点对应抗体药物分析
统计的328已上市或在研抗体类药物靶点中，应用最广泛的是CD19,有64个药物以其为靶点，其中53个是CARs[7](表3.4)。应用第二多的靶点为CD3E，共有32个药物进入临床阶段或已批准上市，其中26个药物为T细胞重定向的双特异性抗体 (表3.4)。这两个应用最多的靶点CD19和CD3E,都是定位为重定向T细胞——CAR-T细胞或T细胞重定向的抗体，直接杀死癌细胞。在非T细胞相关的靶点中，目前最广泛是ERBB2 (HER2)、EGFR、MS4A1 (CD20)、CD22、PDCD1 (pd-1)、MSLN (mesothelin)和ERBB3 (Her3)，这些靶点都是作用于癌症适应症。Th17细胞因子，IL17A是目前应用最高的非肿瘤靶点(表3.4)。针对这常用的29个靶点，目前共有382个抗体类药物在研(或已上市)，约占临床阶段或已上市的抗体类药物总数的44%，剩下的482个(56%)药物针对其余299个靶点。
抗体药物偶联物进展分析
抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugates，ADC)是一类新颖的治疗药物，正日益受到全球制药公司的关注。ADC药物由单克隆抗体和强效毒性药物(toxic drug)通过生物活性连接器(linker)偶联而成，是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。由于其对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用。目前有87个进临床阶段的ADCs药物，其中包括3个批准上市的ADC药物，9个进入三期临床阶段和75个进入一/二期临床阶段的ADC药物。 三个被批准的ADCs药物分别是:Mylotarg (2000年上市，2010年下市)、Adcetris (CD30)和Kadcyla (Her2)。这87个进入临床阶段的ADC分子被指向至少53个不同靶点。
目前研究最多的细胞表面受体靶点是ERBB2和CD19 (4个ADCs)，CD33，CD22和MSLN (mesothelin) (3个ADCs)。有16种不同种类ADCs药物被纳入临床阶段，其中11种是小分子类，5种是蛋白质类药物。使用多的药物是多拉司他汀(31个),其次是美登素类化合物(16个ADCs)和苯二氮卓类(9个ADCs)[7](表3.5)。生物制剂——假单胞菌外毒素PE38的ADCs药物共4个(表3.5)[7]。尽管有ADC药物已经被批准用于治疗,这项技术仍处于开发早期,许多待优化的问题需要解决。除去已上市的Adcetris和Mylotarg，许多的ADC药物也纷纷进入研发后期，表3.6是一些研发阶段和上市的抗体偶联药物。
免疫检查点调节抗体情况分析[7]
在过去的几年里，免疫细胞检查点受体的调节已经成为抗体疗法中最令人兴奋和最重要的新领域之一。大多数的努力都集中在T细胞检查点调制上，但是对B细胞、NK细胞和髓细胞检查点调制的兴趣也在增加。T细胞激活主要受三类信号的调控。第一类信号是由T细胞受体(TCR)与在抗原呈递细胞(APCs)上的MHC (HLA)I型(CD8 T细胞)或MHC (HLA) II型(CD4 T细胞)之间的相互作用提供的。第二类信号是通过几个检查点受体之一(表3.7)提供的，它可以提供一个刺激的信号来激活T细胞，或者是抑制T细胞反应从而阻塞信号。第三类信号来自于促炎的T细胞激活细胞因子或抗炎的T细胞抑制因子的产生。
癌细胞可以表达产生抑制T细胞受体的配体，如PDCD1 (PD-1)(配体是CD274 PD-L1)，ctla-4(配体是CD80和CD86)，还有HAVCR2 (TIM3)(配体被报道为GAL9)，这些配体和配体结合能抑制T细胞激活和毒性T细胞的反应，导致T细胞失效，从而导致免疫系统无法杀死癌细胞。对T细胞激活的抑制作用，使用抗PDCD1、抗C4或CD274抗体在临床上能改善转移性黑素瘤、NSCLC和潜在的其他癌症的症状。此外，抗PD-1和抗CTLA4抗体的联用来增加患者的生存曲线的临床试验正在进行中。
此外，一些靶点是T细胞激活受体，如TNFRSF4 (OX40)、CD40、TNFRSF9 (CD137)、TNFRSF18 (GITR)、ICOS (CD278)、CD27或CD28，以刺激T细胞反应。此外, T细胞免疫检查点的路径在感染性疾病中可能很重要，在这种疾病中消耗大量T细胞以消除病毒和细菌病原体。最后，在T细胞免疫检查点调节在自身免疫疾病中发挥很大作用，可以阻断激活信号或增加阻断信号以降低T细胞的激活反应。目前，已有5个T细胞免疫检查点调节抗体和2个融合蛋白批准上市。另外有两种T细胞免疫检查点抑制剂进入三期临床，77种T细胞免疫检查点调节药物进入一/二期临床阶段，包括19总不同的T细胞检查点靶点。其中一些检查点靶点可同时用于治疗肿瘤和自身免疫相关疾病。例如，CD28、CD40和TNFRSF4 (OX40)的抗体正处于早期临床试验阶段，用于治疗各种免疫疾病，而CD28、CD40和TNFRSF4 (OX40)刺激剂处于各种癌症迹象的早期临床试验阶段(表3.7)。
癌症细胞上表达的检查点配体也是很好的靶标，它们可以阻止和抑制检查点的相互作用，同时也可以利用FC活性抗体定位配体表达的癌细胞。目前有三种经批准的抗PD-L1抗体，另外有七种抗PD-L1抗体在临床试验阶段，此外，三种抗CD70 (CD27配体)抗体进入临床阶段，一种CD70-靶向CAR-T细胞产品在一期临床试验中,四种抗CD276 (B7H3)抗体正处于I期临床试验阶段。
B细胞的产生过程中的检查点是调节B细胞内稳定状的，并判断B细胞是否成熟或进入细胞凋亡，以确保了B细胞表达自动免疫蛋白的细胞在体内被清除。调节B细胞成熟的关键调控检查点因子是TNFSF13B和TNFSF13。TNFSF13B可以结合TNFSF13B受体以促进B细胞的生存，同时，TNFSF13B和TNFSF13都可以结合TNFRSF13B和TNFRSF17，这两种结果都导致Ig类转换和T细胞的反应。TNFSF13B的过度表达可能导致自身免疫疾病，如系统红斑狼疮(SLE)或干燥症。目前，一种B细胞检查点抑制剂(抗tnfsf13b抗体，Benlysta)被批准治疗系统性红斑狼疮，以TNFSF13为靶点的抗体药物Atacicept (ZymoGenetics)进入三期临床， 以TNFSF13B为靶点的药物Blisibimod / AMG623 (Anthera )进入二期临床。
近年来引起人们兴趣的另一种方法是NK细胞的免疫调节。NK细胞，即CD8 T细胞，表达了一系列的抑制受体，包括klrc1 (NKG2A)、TIGIT、CD96和KIR家族。作为一种免疫防御机制，肿瘤细胞表达配体与这些受体结合以抑制相关NK细胞活化。目前，在i/ii临床试验阶段的有6个NK细胞免疫调节点抗体。最后，调控巨噬细胞活性和目标细胞吞噬作用的检查点是CD47/sirpa和CALR (cal网状)/LRP1。CD47/sirpa配体结合通常是不吞噬信号，而CALR/LRP1配体结合被称为吞噬信号。通过抗体或Fc融合蛋白阻断CD47，可能会导致吞噬反应。目前，四种抗CD47抗体或Fc融合蛋白正在临床试验阶段(表3.7)。
总结
无论是FDA、EMA批准上市的药物，还是进入临床阶段的，亦或是还处于开发阶段的药物中，抗肿瘤和抗风湿性免疫疾病都是数量最多、靶点最多的两大领域。而这两大领域中，抗体类药物无疑是近年来数目增长最快，市场占有迅速的药物。从靶点分析来看，免疫细胞检查点受体的调节已经成为肿瘤或自身免疫疾病领域抗体疗法中最令人兴奋和最重要的新领域之一。大多数的努力都集中在T细胞检查点调制上，但是对B细胞、NK细胞和髓细胞检查点调制的兴趣也在增加。免疫检测点受体在研和已上市的药物共计85个，预计未来会有越来越多的免疫检测点调节药物出现。
