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氨基酸衍生物代谢(二)

精氨酸的衍生物较多,如尿素、一氧化氮、多胺、肌酸等。肌酸(creatine)是由精氨酸和甘氨酸反应,先生成胍基乙酸(GAA),再由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基,即生成肌酸。肌酸可磷酸化,生成的磷酸肌酸是肌肉和脑的储备能源,称为磷酸原。

肌酸的合成途径。引自themedicalbiochemistrypage

肌酸合成的特点是不同步骤之间有很强的空间分离,也就是说每个步骤都在不同的器官(或细胞)进行。第一步反应在肾脏,催化的酶是甘氨酸脒基转移酶(Glycine amidinotransferase, mitochondrial,GATM),也称为L-精氨酸:甘氨酸脒基转移酶(AGAT)。这是肌酸合成的限速酶。放出的鸟氨酸可用于多胺合成或尿素循环。

胍基乙酸合成。引自BRENDA

胍基乙酸通过血液循环运输到肝脏进行甲基化,由胍基乙酸N-甲基转移酶(GAMT)催化。生成的肌酸再次释放到血液中。肌肉和脑通过肌酸转运蛋白1(CT1,编码基因为SLC6A8)将其吸收进入细胞。脑也可合成肌酸,但GATM和GAMT在不同细胞表达。

肌酸激酶(CK)催化其磷酸化反应。CK的编码基因有两个,CKM和CKB。肌酸激酶是二聚体,所以有三种同工酶。骨骼肌同工酶是CKMM,脑同工酶是CKBB,而CKMB主要在心肌。所以临床上根据血清同工酶类型可判断损伤部位。

肌酐(creatinine)是自发形成的,可通过尿排出。人体每天大约通过肌酐损失1.7%的肌酸,所以需要不断合成或摄入来补充。

多胺(polyamine)是碱性小分子,是含多个氨基的长链脂肪族化合物,如精胺、亚精胺、尸胺、腐胺等。多胺带有多个正电荷,对核酸有较高亲和力,在复制、转录、翻译和细胞分裂的调节中起作用。

细胞进入增殖周期的最早信号之一是鸟氨酸脱羧酶1(ODC1)mRNA水平升高,而鸟氨酸脱羧酶正是多胺合成途径中的第一个酶,催化鸟氨酸脱羧形成腐胺(putrescine),即丁二胺。

多胺合成途径。引自themedicalbiochemistrypage

腐胺与脱去羧基的SAM(dcSAM)反应,生成亚精胺(spermidine),由亚精胺合酶(SRM)催化。这里dcSAM作为丙胺供体,而不是甲基供体。亚精胺再次获得丙胺即生成精胺(spermine),由精胺合酶(SMS)催化。

ODC的半衰期不足1小时,其降解受蛋白酶体控制。它的降解方式比较特别,进入蛋白酶体不需要泛素化。蛋白酶体识别和降解非泛素化ODC的能力涉及称为抗酶(antizyme)的蛋白质家族。抗酶与ODC单体相互作用,防止功能性同二聚体的形成,同时改变单体的构象,使它们被蛋白酶体识别。

酵母中的ODC降解调控模型。引Microb Cell. 2015

人类有三种ODC抗酶,但由抗酶1(OAZ1)起主要作用。OAZ1的 mRNA包含两个重叠的开放阅读框,ORF2的读取帧比ORF1多一帧,所以ORF2的翻译要求核糖体转移到+1阅读框。当存在高浓度的多胺时,核糖体会发生移码,从而完整翻译出两个ORF,产生有活性的OAZ1。而OAZ1自身的降解则受泛素化调节。

亚精胺的功能之一是参与eIF5A的翻译后修饰,以形成羟丁胺修饰的赖氨酸(hypusine)。这种修饰对eIF5A的功能是必需的。

eIF5A的Hypusine修饰。引自J Clin Invest. 2010

目前的研究表明,eIF5A及其羟丁胺化修饰(hypusination)不仅对真核生物的翻译过程十分重要,还与细胞生长、神经发育、炎症、自噬等多种过程有关。

eIF5A在翻译中的作用。引自J Biol Chem. 2018

精氨酸的另一个重要功能是合成一氧化氮。Dr. Murad,Ignarro和Furchgott因在这个领域的工作而获得1998年诺贝尔奖。

一氧化氮研究获得1998年诺奖

精氨酸被一氧化氮合酶(NOS)催化,生成NO和瓜氨酸。NO的半衰期非常短,仅持续2-4秒。在这几秒钟内,NO可激活平滑肌细胞中的受体,可溶性鸟苷酸环化酶(sGC),使细胞内cGMP水平升高。PKG使肌球蛋白轻链磷酸酶激活,PLCβ抑制,IP3受体抑制,质膜局部L型钙通道抑制等等,最终导致平滑肌舒张,从而扩张血管。

哺乳动物细胞中有3种NOS同工酶:神经元NOS(nNOS),也称为NOS-1。nNOS主要在大脑和脊髓的特定神经元中表达,这种神经元称为硝能神经。此外,nNOS也在肾上腺、胰岛细胞、骨骼肌、海绵体平滑肌细胞等处表达。

诱导型或巨噬细胞NOS(iNOS),也称为NOS-2,与巨噬细胞杀菌作用有关。内皮型NOS(eNOS),也称为NOS-3,主要在内皮细胞表达,但在血小板,心肌细胞等也有表达。eNOS主要作用是使血管舒张。

一氧化氮的合成。引自themedicalbiochemistrypage

一氧化氮合酶是非常复杂的酶,需要五个氧化还原辅助因子:NADPH、FAD、FMN、血红素和四氢生物蝶呤(BH 4),还需要三种金属离子:钙、锌、铁。钙 离子与NOS的钙调蛋白亚基结合,铁在血红素中,锌离子用于稳定结构,不参与催化。

三种NOS均为同二聚体。电子从NADPH出发,依次经过FAD、FMN、血红素和BH4,达到氧合酶结构域,与结合在此处的氧气和精氨酸反应。反应过程分两个步骤,先生成N-羟基- L-精氨酸,再将其氧化,产生瓜氨酸和NO。

一氧化氮合成的两个步骤。引自BRENDA

参考文献:

Christof Taxis. A safety catch for ornithine decarboxylase degradation. Microb Cell. 2015 May 27;2(6):174-177.

Joachim Hauber. Revisiting an old acquaintance: role for eIF5A in diabetes. J Clin Invest. 2010 Jun;120(6):1806-8.

Myung Hee Park, et al. Hypusine, a polyamine-derived amino acid critical for eukaryotic translation.

J Biol Chem. 2018 Nov 30;293(48):18710-18718.

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