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早发性结直肠癌（yCRC，< 50岁）的发病率正在快速增加，且其侵袭性更强，但目前关于yCRC的肠道菌群及其诊断价值尚缺乏深入研究。Nature Communications最新发表了复旦大学附属肿瘤医院马延磊团队的研究，重点分析了yCRC的肠道菌群组成和功能改变，揭示了其与晚发性CRC（oCRC，≥ 50岁）的差异，并基于粪便菌群标志物开发了诊断模型，或能用于yCRC的检测。
中文标题：早发性结直肠癌患者肠道微生物组失调
发表期刊：Nature Communications
IF：14.919
实验设计
纳入复旦（n=728）和华东（n=310）两个队列共1038人，包含yCRC、oCRC患者及与其年龄匹配的健康对照人群，采用16S多样性测序分析粪便样本，并随机挑选200个样本进行了宏基因组测序做进一步研究。
图1 研究设计和流程图
主要研究结果
1. yCRC患者肠道菌群失调
使用α多样性分析评估四组样本菌群多样性的差异，结果显示CRC患者菌群多样性显著降低，但yCRC组显著高于oCRC组。Venn图分析显示yCRC与oCRC组共享361个属，而yCRC独有12个ASVs。PCoA结合Adonis分析显示四组样本间存在显著差异。这些结果揭示yCRC组相较于oCRC组，具有独特的多样性和微生物距离度量。
图2 与yCRC和oCRC相关的粪便微生物群的细菌多样性
2. yCRC患者粪便微生物群落的系统发育特征
使用LEfSe分析yCRC和oCRC组与年龄匹配对照组中差异的分类群，分别鉴定出yCRC vs yControl、oCRC vs oControl间24、38个差异分类群，使用MaAsLin2分析校正年龄和性别后（# 标记），仍有8、22个分类群在不同年龄组间存在显著差异。在yCRC组中 和显著增加，oCRC组和显著增加，作者进一步确定了、分别作为yControl、oControl中关键微生物类群。
为了进一步探究物种分类和代谢功能，作者对复旦队列随机抽样（每组50个样本）进行宏基因组测序，Procrustes分析显示宏基因组和16S菌群组成具有强相关性。LEfSe分析分别鉴定出yCRC vs yControl，oCRC vs oControl间的关键类群（+ 标记）为，、和。这些生物标志物的统计分布和相对丰度表明它们在大多数样本中普遍存在，宏基因组学和16S rRNA基因测序数据之间的相关性突出了研究结果的稳健性。
图3 yCRC和oCRC中粪便微生物群落的系统发育特征
3. yCRC和oCRC患者粪便微生物ASVs标志物的鉴定和验证
为了评价粪便细菌标志物对oCRC和yCRC的分类能力，作者构建了随机森林分类器（RFC）模型，随机选取70%的复旦队列样本（n=728）构建训练集用于检测独特的基于ASVs的yCRC、oCRC标记。结果显示yCRC、oCRC分别鉴定出60、40个ASVs标记，在训练集（复旦队列中剩余的30%样本）中对应的AUC值为86.57%、89.28%，在测试集中对应的AUC值为79.52%、86.67%。此外，作者还选取华东队列（n=310）作为独立的外部验证集，AUC值分别为87.8%、86.67%。这些结果表明，基于粪便微生物标志物具有较强的区分yCRC或oCRC患者与健康人群的能力。
图4 利用随机森林模型鉴定yCRC的微生物标志物
图5 利用随机森林模型鉴定oCRC的微生物标志物
4. 粪便微生物标志物用于yCRC和oCRC的预测性能
作者使用复旦（n=728）和华东（n=310）两个独立队列来比较RFC微生物标志物与传统筛查方法（在临床上，非定量FOBT是CRC筛查的无创方法，CEA和CA19-9是应用最广泛的两种血清肿瘤标志物）在CRC检测中的效果差异。结果显示在两个队列中，RFC微生物标志物的AUC值均高于非定量FOBT、CEA、CA19-9和CEA+CA19-9的AUC值，显著提高了预测性能。总体来说，利用肠道微生物标志物作为检测和区分yCRC和oCRC是一种具有潜力的无创工具。yCRC和oCRC患者具有其独特的粪便微生物标志物，以更好地区分CRC患者与健康人群。
图6 粪便微生物标志物对yCRC和oCRC的独立验证和诊断效果
研究结论
总之，本研究揭示了yCRC和oCRC人群中粪便微生物失调的常见状态。基于粪便微生物群的生物标志物在区分yCRC与年龄匹配的健康人群方面具有强大的优势。尽管需要更多的临床验证和机制研究，但本研究强调需要进一步研究肠道微生物群与年轻人患CRC风险之间的潜在关联，这可能会推动基于微生物群的策略在临床上转化为精准筛查和诊断。
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