《伤寒杂病论》中将失眠又称为“不得眠”、“不得卧”。值得注意的是相比较于《内经》而言，此时对失眠的论述，虽然还未将失眠作为一类单独的疾病进行论述，但张仲景在病因病机及方药方面已经对失眠有了较为深入的阐述，具备了作为一类独立病症的基本特征。在《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》中指出：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”。对于肝阴不足，心血亏虚的失眠仲景已经给出了具体的方药酸枣仁汤以养肝血、安心神。另外针对百合病心肺阴虚的基本病机特点，仲景治以百合地黄汤，又依其不同的病理转归或易以百合鸡子黄汤、百合知母汤、滑石代赭汤等治方。各方均以润肺清心安神的百合为基本治疗药物，在治其本的同时，也兼顾到了内热扰神不能卧这一标证。除了以上两点，《伤寒杂病论》通篇有多处亦论述到了失眠，只不过此类论述不寐多是作为其他病症的兼症出现的，对此进行归类总结后不难发现就其病机而言除了上文提到的肝阴不足、心血亏虚以及心肺阴虚的失眠，还有以下几类：
①治疗不当热邪内扰而引起，如发汗吐下后，外邪不得解，邪热积留于胸中，热郁而不得发散，则使胸中闷乱，嘈杂欲吐不能，故而使人彻夜难眠。即余热扰动胸膈引起的失眠。或者因为里热证误用温针强发汗，使里热更炽，热忧心神，加之热伤阴血，心失所养，因而出现不得眠。
②心肾不交阴虚阳亢引发失眠，“少阴病，得之二三日以上，心中烦，不得卧，黄连阿胶汤主之。”此类失眠属于邪人少阴肾经，郁久化热，热邪煎熬肾水，不能上济心阴，以致心火亢盛，不能下交于肾水，形成阴虚阳亢。
③太阳病发汗过度损伤了津液，而导致胃中干燥，其主要表现为口渴，烦躁，不得眠。
④阴血亏虚导致的失眠，如“衄家，不可发汗，汗出必额上陷，脉急紧，直视不能晌，不得眠”。
⑤阳虚阴盛导致失眠，如太阳病，使用下法治疗后，再用发汗剂，重伤阳气，使阳气大虚，阴邪独盛，邪与阳争，正不胜邪，神明受扰，故见昼日烦躁不得眠，夜间阴气独盛，虚阳不能与阴争，故夜而安静。
⑥阴盛阳脱，这通常是病入膏育，阴阳即将离绝的危证。本证“不得卧寐”为阴盛阳脱之次症。
《伤寒论》对不寐的方药均作了详尽的论述，对临床治疗不寐有较强的指导作用。基本可将其归纳为以下几种：
①清宣郁热，除烦安神法。用于热郁胸膈、心神被扰之不寐。方用栀子政汤。
②温阳化痰，镇惊安神法。用于心阳不足、痰浊扰心之不寐。方用桂枝去芍药加蜀漆牡蛎龙骨救逆汤。
③急救回阳，温阳劫阴法。用于肾阳虚弱、阴盛阳衰之不寐。方用干姜附子汤。
④和胃补中，消痞安神法。用于脾胃气虚、上热下寒之不寐。方用甘草泻心汤。
⑤攻下实结，清热安神法。用于阳明腑实、喘冒不宁之不寐。方用大承气汤。
⑥滋阴降火，养心安神法。用于阴虚火旺、心肾不交之不寐。方用黄连阿胶汤。
⑦育阴润燥，清热利水法。用于阴虚有热，水气不利之不寐。方用猪苓汤。
