著者：黄姤
作为基因组以外的世界，印记基因喜欢成群结队聚集在一起。随着日渐衰老，表观遗传信息的状态只会变得越来越糟，必须要找出一种特定的方法，来逆转和减缓DNA甲基化时钟的前行；
表观遗传
关于表观遗传的知识，可能大家会有这样的疑问：什么是表观遗传？为什么会被称为是“基因组以外的世界”？
说起基因组很多人都会知道，说起遗传很多人都会略有所闻，我们的基因都是来自于父母的遗传，但是表观遗传指的是——即使拥有的基因相同，但是表现出来的效果有可能是不一样的。
我们身体中的每一个基因组都是来自于父亲和母亲，父母分别给了我们一套基因组，这就会产生一个问题：父母给我们的基因组效果是一样的吗？假如有一个受精卵，把它的细胞核剔除掉，然后将两个来自不同卵子的细胞核植入受精卵，那么受精卵有可能会变成胚胎吗？
一旦受精成功之后，卵子的DNA和精子的DNA是不会立刻溶合在一起的，而是会变成两个原核：一个叫雄原核，一个叫雌原核。这是两个形态完全不同的原核，根据雄原核和雌原核的基本特征，在光学显微镜下可以很轻松地区分出这两个原核。
案例说明：
科学家曾经做过一个实验，将小鼠受精卵中的雌原核抽出之后，再注入另外一个雄原核，这就相当于这个受精卵当中没有雌原核，却同时拥有两个雄原核，实验的结果是这个受精卵不能正常发育，胚胎最终死亡了，实验结果表明：单雄生殖实验失败。当然，单雌生殖实验同样也是失败告终。
但是，把受精卵中的雌原核和雄原核都抽出，然后再注入另外一个雌原核和一个雄原核，结果胚胎能够健康地存活，并且可以正常发育成小鼠，活蹦乱跳的小鼠告诉我们一个简单的道理：胚胎正常发育同时需要有一个父亲，也需要有一个母亲。雄源基因组与雌源基因组结合在一起才可以产生胚胎发育所需的信息物质。
虽然我们在很小有时候就已经知道了这个道理，但是从科学的角度来阐述中的原因，就变得不是特别容易理解了。既然知道父亲提供了一套基因组，母亲提供了另外一套基因组，按道理说我们的身体中应该同时存在两套基因组，或者我们的基因组是两套基因组的复体结构，这样才能符合事实。
在自然界中的动、植物都需要由卵子受精后发育这一过程实现繁殖后代，但是为什么就不能同时拥有两个基因组呢？
因为父亲和母亲提供的基因组不是完全等价的，其中涉及到一个经典的表观遗传学现象——基因印记。
印记基因
印记就好比是一个标签，明确地标注了出产地。之所以会有印记基因，完全是因为可以确定基因是来自母亲一方的还是来自父亲一方的。
虽然印记基因有两个拷贝，而拷贝出的两个DNA序列可以一模一样，甚至承载的遗传信息也可以一模一样，但是在我们的细胞中却只能有一个表达，或者说只能是其中的一个才会起到作用。
这就让我们有一个遐想，更让人感到困惑，因为按照我们所理解的那样，细胞里面要么有这个基因，要么没有这个基因。但是实际的情况却是不但细胞里有基因，而且还同时拥有两个基因序列一模一样的基因，但是却只有一个基因有表达，另外一个则隐藏起来了不发生表达。
传统的基因学认为，基因组是否有表达是由调控因子控制的，表达就说明调控因子是存在的，不表达就说明调控因子不存在。很显然我们的细胞里面是存在调控因子的，因为我们的基因组不但有表达，而且还表达得非常好，但是另外一些基因组就算在有调控因子的情况下，仍然是不表达的，这就是基因组的奇异之处。
印记基因在我们的基因组里大概有多少个呢？
我们每个人的体内大约有2万到3万个基因，但是印记基因的数量却只有基因数量的1%，也就是200到300个，意思就是1万个基因里有100个印记基因是来自母亲或者父亲的。
尽管印记基因在我们的基因组里的数量不算多，但是它们并不是零散分布的身体的每个角落，它们经常是成群结队聚集在一起的，这也是印记基因的特点之一，一个印记基因群落通常有几百个印记基因聚集在一起。
图片中展示的是两条染色体，上面那条染色体是来自母体的，叫做母源染色体；下面那条染色体是来自父体的，叫做父源染色体。图片中一个小方块代表一个基因，我们可以清晰地看到基因在表达、工作。
最左边的基因是两条拷贝都表达的，我们身体中绝大部分的基因都是这个样子的，它们只是普通的基因，并不是印记基因。
左二和左三两个基因，红色小箭头标记的是母体印记基因，另外的是父源印记基因，圈和杠分别代表了印记基因的表达和不表达的情况。这反映出一个事实——印记基因自己知道只有来自母体的才能有表达，如果是来自父体的，哪怕是一模一样的也不能表达。
虽然印记基因经常成群结队聚集在一起，但是在一群印记基因里面也会有特殊情况的。比如右侧倒数第二个基因，蓝色小箭头标记的是父体印记基因，代表从爸爸那儿来的拷贝是可以表达的；但是来自母体的印记基因并不能表达。这种情况属于是父体特异性表达的印记基因——也就是说来自父体的印记基因才会表达，而来自母体的印记基因则不会表达。但是这种基因遗传往往是有缺陷的。
图解：胎盘中印记基因的表达模式
举例说明：
天使综合征和小胖威利综合征患者中，“相当于没有”的基因不是同一个，事实上这两种疾病都是来自于同一个遗传家系，这两种病人拥有同样的遗传缺陷。
造成这种遗传家系疾病的主要原因是通过遗传，比如外祖父有小胖威利综合征或者天使综合征，妈妈并没有发病，妈妈只能当作是一个携带者，但是在外孙女的身上又有其中一种疾病，这是一个典型的遗传家系疾病案例。一般情况下，一个遗传家系里只会遗传其中有一种病，同时遗传两种疾病是极其罕见的。
小胖威利综合征和天使综合征这两种遗传家系的疾病是两种完全不相同的病，但是拥有的DNA的损伤却完全是一样的，虽然病症不一样，然而都是通过遗传这一途径造成病因的。因为有的印记基因来自母体、有的来自父体，而造成的结果却有可能是不一样的。
同样是缺少了一段DNA片段，但是造成的疾病却会是不同的，例如小胖威利综合征病人缺损的那段一段DNA来自父体，而天使综合征病人缺损的的那一段DNA来自母体，假如缺失的那一段DNA片段恰好覆盖了某一个印记基因的群，那么印记基因就会表达出不一样的结果。
正如前面所说的，有些印记基因只有来自于母体才会有表达，而有些印记基因只有来自父体才会有表达。以天使综合征为例子，如果来自父体的DNA是缺失的，但是来自母体的DNA是完好无损的，但其中一个印记基因只有来自父体的才能表达，来自母体的DNA虽然很健康，但这个DNA根本没有发生表达、也不工作，这个基因就被隐藏了起来，就好像不存在一样，所以天使综合征就会通过印记基因遗传浮现出来。
还有另外一种情况就是，假如基因缺损来自母体，而父体的基因是正常的，只有母体基因才表达，而父体基因是不表达的。在小胖威利综合征患者中，缺失的基因往往是来源于母体，虽然有父体的完好基因，但是父体基因被隐藏起来了，根本发挥不了作用。
DNA甲基转移酶的存在会给基因带来什么样的影响？
人体的基因组主要有5个碱基，分别是:腺嘌呤A、胸腺嘧啶T、胞嘧啶G、鸟嘌呤C和5-甲基胞嘧啶5mC，其中A和T配对，G和C配对，3个碱基对构建成一个三联密码子对一个氨基酸进行编码，合成一个蛋白质。
5-甲基胞嘧啶和胞嘧啶在外形上基本相同，唯一的不同就是5-甲基胞嘧啶在环上比胞嘧啶多出一个甲基，在合成DNA时，5-甲基胞嘧啶是不存在，只有腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鸟嘌呤会参与反应合成蛋白质。然后通过化学反应的方式，酶能对蛋白质基因进行甲基化的修饰，将甲基化催化在蛋白质基因上，这个酶叫做DNA甲基转移酶，简称Dnmt。
DNA甲基化会导致识别它的蛋白质出现以下其中一种情况：
有些蛋白质会选择性地识别甲基化的胞嘧啶；有些蛋白质会选择性地排斥甲基化的胞嘧啶；一旦蛋白质出现了其中一种情况，说明有甲基化的拷贝和没有甲基化的拷贝都会与蛋白质结合。不同拷贝的蛋白质结合，造成的结果也是截然不同的，要么有基因表达，要么基因没有表达。正常情况下，有甲基化的基因是不表达的，没有甲基化的基因活跃表达。
甲基化会调控基因，印记基因之所以能够知道自己来自父体还是来自母体，这是因为它们拥有亲本差异性的DNA甲基化。简而言之，在成年人体的细胞里面，来自父体的印记基因和来自母体的印记基因甲基化的情况是不一样的，因为精子和卵子产生时建立的DNA甲基化谱就已经有显著的差异了，所以精子和卵子的DNA甲基化组状态会不一样。
由于在建立 DNA甲基化谱时，精子和卵子就已经出现了差异，而且有差异的那些部分能够在细胞分裂的过程中得到拷贝，因此细胞分裂、DNA复制以后，原来甲基化的那些还会被甲基化，没有甲基化的那些仍然不被甲基化。这样一来细胞就会不停地复制，甲基化的信息会一直维持下去。
即便我们成年了，一些细胞仍然知道自己是来自父体的或者是母体的，因为基因上的DNA甲基化组状态是与精子或者卵子所携带的基因组状态是完全一致的，这就是分子机制识别差异的主要原理。
印记基因可以拷贝DNA甲基化的谱，但是不能永远持续拷贝，人体淋巴细胞作为染色体的一部分，其中的T细胞可以反映出印记基因甲基化的情况。黄色代表的是印记基因高度甲基化了，蓝色代表的是印记基因低度甲基化了。
下面展示的图片可以清楚看到印记基因甲基化的三种情况：
第1种情况是新生婴儿的T细胞的染色体呈现一片黄色，说明婴儿在生下来的时候印记基因高度甲基化了。
第2种情况是103岁老人的T细胞某些特定的位置出现了选择性的去甲基化，所以染色体呈现出蓝色。
第3种情况是来自于淋巴肿瘤患者的T细胞，出现了选择性的DNA甲基化的丢失，所以染色体也会呈现出蓝色。
DNA甲基化时钟机理是什么？
测定年龄最好的方法就是抽血检测白细胞的DNA甲基化组，这种测定年龄的方法是最好的分子标志。年龄检测的结果通常都会在±3岁区间偏差，这种检测结果是非常准确的了，生物学将这称为甲基化的时钟，也就是人类年龄的甲基化时钟。
甲基化时钟的形成是很具戏剧化的，人类在衰老的过程中DNA甲基化通常有4种情况：
随着年龄的增长而选择性丢失；
随着年龄的增长而增加；
随着年龄的增长而变得普遍存在；
随着年龄的增长而逐渐下降；
以细胞分裂一次作为周期，细胞分裂时可以精确地测定DNA甲基化重建的动力学这一过程。在年龄增长的同时，DNA甲基化的第2种情况和第3种情况在单个细胞周期内的拷贝曲线几乎是一致的，表明DNA甲基化重建的动力学速度是一样的。
在衰老的过程中，DNA甲基化的第4种情况是细胞在分裂的周期中DNA甲基化重建的动力学明显比第1种的情况的速度要快，几乎是它的2倍。
黄姤结语·科学前进的脚步
“失之毫厘，谬以千里”，我们的祖先很早就已经明白了这个道理，细胞在分裂一次就损失一点，分裂的次数多了，就会损失很多。这就好比我们转发图片，当一张图片转发了很多次之后，虽然每张图片看起来基本都差不多，但是对比转发的图片清晰度，就会很容易发现转发了很多次的图片都已失真了。
随着我们的年龄增长，表观遗传信息的状态只会越来越糟糕，这是我们无法逃避的事实，因为DNA甲基化的拷贝并不会一直照单全收精确地拷贝下去。
DNA甲基化这个现象是生物学未来几年研究的重点对象，虽然目前并没有特定的办法去逆转或减缓DNA甲基化时钟，假如找到了一种能够干预它的方法，就能改变DNA甲基化前进的脚步。
