《Left 4 Dead》的精华在于四对四的对抗模式（Versus mode），Valve将其比作橄榄球比赛，防守一方要尽力阻止对手推进，而进攻方要努力带球达阵。
现在进攻方就是四人小队，防守方则由AI僵尸及另四人扮演的僵尸老大混编而成，安全屋就是球场另一头的底线，四人小队要冲破重重封锁抵达安全屋。回合结束时，无论是进攻方在路上被尽数消灭还是挣扎着一瘸一拐地到达，双方都要互换阵营，在规定时间内走得最远的小队就是赢家。
对进攻方（即人类小队）来说，游戏就是常见的合作通关模式；但对于防守方的僵尸们来说，就大有文章可做了。
作为一名僵尸，你将（且仍将）紧挨着人类小队降生，但此时仍是未显形的预备状态，无法发动攻击，当然人类也看不到你——此时要做的就是赶快跑开，找一个安全的地方选定心仪的僵尸类型然后轻点鼠标现形，再伺机发动攻击。如果不幸被轰成马蜂窝，需等上20-30秒（与服务器设定有关）再开始下一个重生历程。
显形的僵尸具备穿墙视力——就像在CS里开了作弊器那样，可以躲在门后/墙后/屋外一边观察人类的活动，一边盘算何时发动攻击较易得手——大大咧咧地闯入一队配合默契队形严整的男女枪手中简直与自杀无异。一名优秀的僵尸首先要具备一个冰雪聪明的脑袋，能快速研判形势再果断出手——尽管主要任务是阻挠对手跑路，但尽量给对手造成最大伤害可获擢升，在僵尸群中脱颖而出。
而且，作为一名有远大志向的僵尸，你还具备超越一般僵尸的攀爬能力，爬水管攀梯子上房顶都不在话下，场景中能力所及之处会用流光溢彩的爪印标记出来。
僵尸复生时有四类职业可选：
猎手（Hunter） 身手敏捷，擅长躲在暗处发动出其不意的一击，一旦得手游戏便会切至第三人称以欣赏自己大快朵颐的场面。为了让猎手的出击更富效率，目标中较羸弱者会以红色人形标记，免得扑错了对手。
烟枪（Smoker） 擅长使用远距离武器——它的舌头，其不可思议的长度可使烟枪躲在安全距离外发动舌吻攻击，然后将猎物缠住后拖至僵尸群中犒劳大众；或用长舌将猎物扼死。
它的另一特色就是遭受攻击时会释放厚重的烟雾，这往往会使该区域的小队成员陷入混乱甚至造成一整支队伍全军覆没。
肉弹（Boomer） 一个巨肥的胖子，一旦现身就会成为最显眼的靶子，所有火力都会往你身上招呼，接着你就杀身成仁了——亮点就在于这种自取灭亡会引发自爆，其威力不仅会让周遭对手受到伤害，还会让他们失明好一阵子。
如果没找到合适的神风时机（显然是冲到密集队形中效果最好），你还能发动远距离呕吐物攻击。比如爬至高处等他们疲于招架AI僵尸群时把一大口呕吐物浇到他们脑袋上，然后再坠入人群中造成可观的杀伤效果。
坦克（Tank） 顾名思义，它是一个皮糙肉厚的大块头，体型甚至比肉弹还吓人，能扛住多次火力打击同时给对手造成较大的近身伤害，但它的重生间隔较长，不太容易见到，可一旦现身，往往伴随着大场面。
对抗模式很好地诠释了这部游戏作品名的由来：扮演人类的记者在战斗中眼见一头僵尸坦克大吼着逼近队友，显然此时开枪已经来不及了，还有更多僵尸正在靠近，于是他在绝望中拿出一枚莫托洛夫鸡尾酒（燃烧弹），在扔向僵尸坦克前犹豫了片刻——然后径直砸在队友脑袋上。
该作的设计师Chet Faliszek此刻正在记者身后观战，眼见此景惊呼了一声，随后他也承认，此时牺牲掉队友也许是一个正确的选择。
正如他所指出的那样，对抗模式就意味着随时应付各种艰难抉择——门外就是与你具备同等智力水平的僵尸，你不能指望有一丝懈怠，此时大局为重，爬下梯子救队友也许不是明智之举。
