2022 年，是铁死亡（Ferroptosis）概念诞生的第十年。恰在今年，南开大学校友、加拿大渥太华大学化学与生物分子科学系博士后 ，以共同作者身份在 Nature 发表了一篇相关论文。
图 | （来源：资料图）
该论文的业内评价极高。其中一位同行评审说道：“每隔几年，我就有幸审阅一篇非常优秀的手稿，我没有什么要补充的。这篇论文就是那份手稿，研究过程以及科学结论都完成得非常好。总的来说，这是一篇非常令人印象深刻的研究论文，对铁死亡、活性氧和新陈代谢领域，都会产生广泛且重大的影响，我建议以目前的形式直接发表。”
该研究表明， 维生素 K 补充剂可作为一种有效手段，用于缺血的高风险人群、例如心血管疾病患者。
即在治疗铁死亡上，铁死亡抑制蛋白-1/维生素具备非常大的价值。 的合作者即此次课题的发起者之一，已申请一项使用维生素 K 治疗铁死亡相关疾病的专利。
之前，维生素 K 已被证实具有很好的用药安全性，耐受性也比较出色。然而，当以急性剂量给药维生素 K 时，其长期给药效果到底如何？目前尚未确定，但是在临床试验上对该应用进行测试，即将在不远的未来发生。
（来源： Nature ）
独特的细胞铁死亡
据介绍，铁死亡是一种与体内游离铁离子相关的细胞死亡模式。这一过程中，脂质过氧化产物会过度积累，如果不能及时还原、或清除，可能会导致细胞质膜中孔的形成、结构的改变，进而带来细胞肿胀、渗透、细胞结构的解体。
铁死亡也被认为与多种疾病的细胞损伤相关联，比如神经退行性病变、缺血再灌注损伤、脑卒中、心肌梗死、急性肾损伤、肝损伤等。当细胞抑制能力、或清除脂质过氧化氢的能力遇到障碍时，铁死亡就会被触发。
目前，学界已经发现了相应的铁死亡抑制体系，例如较早报道的 Cys/GSH/GPX4（cysteine/glutathione/ glutathione peroxidase 4）体系。
谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是一个含硒的蛋白质，它能在谷胱甘肽（GSH）的协助下，将膦酯过氧化氢还原为相应的醇。这样一来，后者就无法在细胞内被转化为新的氧化还原自由基物种，从而借此解除膦酯过氧化氢的毒性。
在膦酯过氧化的过程中，一个关键的反应是：膦酯过氧自由基、与含有不饱和结构的膦酸酯质底物的链式自由基氧化反应。
该化学反应的持续发生，会大量生成膦酯过氧化氢。因此，抑制这一链式反应，被证明是非常高效的铁死亡抑制方式。
其中，化学小分子自由基诱捕抗氧化剂，已被 所在课题组用于铁死亡抑制和调控中，目前已取得显著效果。借此发展的检测表征方法、以及开发的小分子抑制剂，已在学界和业界产生较大影响。
除了化学小分子干扰方法外，此次论文的共同通讯作者&德国亥姆霍兹慕尼黑中心代谢和细胞死亡研究所马库斯·康拉德（ ）博士的实验室、联合 所在的加拿大渥太华大学德里克·普瑞特（Derek Pratt）教授的实验室，在研究细胞铁死亡的调控体系时发现，铁死亡抑制蛋白-1（FSP1，ferroptosis suppressor protein 1）是独立于谷胱甘肽过氧化物酶 4 的铁死亡抑制体系。
在烟碱醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸存在的情况下，铁死亡抑制蛋白-1 可作用于泛醌辅酶 Q10，并将泛醌还原为氢醌。
而氢醌已被证实是很好的自由基诱捕抗氧化剂，其能通过氢原子转移的方式，将膦酯过氧自由基予以还原，从而阻断链式自由基氧化反应，最终预防和抑制细胞铁死亡的发生。
说到这里，还得介绍下抗凝血剂华法林，其通常被用于治疗体内凝血，它通过抑制维生素 K 中的 G 蛋白偶联受体，来降低血液中维生素 KH2 的含量。
但是，使用华法林的一个潜在副作用在于会导致无法凝血。这时，在临床上可通过补充维生素 K 来缓解华法林毒性。
（来源： Nature ）
维生素 K，最早被诺奖得主、丹麦生物化学家亨利克·达姆（Henrik Dam）于 1936 年发现，这类化合物结构骨架特征是 1，4-萘醌。以往研究表明，当维生素 K 被还原到氢醌时，能有效地执行凝血功能。
这意味着，维生素 K 循环中存在一种对法华林不敏感的非典型还原酶，能够将维生素 K 还原为维生素 KH2。其中，法华林是一种口服型抗凝血素。
事实上，针对维生素 K 循环中的研究解释，在 80 多年间从未中断过 [1]，然而，这一维生素 K 的非典型还原酶，一直未被识别和报道。
而 此次参与的研究，揭示了铁死亡抑制蛋白-1 是多年来未被发现的非经典维生素 K 还原酶。铁死亡抑制蛋白-1 可以还原维生素 K，该还原酶对法华林不具备敏感性。
相关研究也表明，当小鼠发生致命性脑出血时，铁死亡抑制蛋白-1 可以防止华法林中毒，也是小鼠接受高剂量维生素 K 治疗的必备要素。
此外，如果缺乏铁死亡抑制蛋白-1，经由华法林处理的人体细胞，在降低维生素 K 水平上的能力将会非常有限。
同时，该研究进一步揭示了铁死亡抑制蛋白-1/维生素 K，是一种新的铁死亡抑制体系。期间，研究人员使用一系列存在谷胱甘肽过氧化酶 4 缺陷细胞的小鼠模型，来表明铁死亡抑制蛋白-1 还原酶活性，对于维生素 K 在体外和体内的铁死亡抑制起着至关重要作用。
此外，研究团队还发展了相应的小分子探针，并通过化学反应动力学来研究铁死亡抑制蛋白-1 还原酶的活性。
结果发现，相比于辅酶 Q10，铁死亡抑制蛋白-1 能更高效地还原维生素 K。这表明，当铁死亡抑制蛋白-1 位于细胞之内时，维生素 K 可能是更有效的作用底物。
（来源： Nature ）
而当把辅酶 Q10 和维生素 K 同时作为底物时，针对膦酯过氧化的抑制动力学研究也表明，维生素 K1、维生素 K2 和维生素 K3 都能更高效地阻断膦酯过氧自由基的链式过氧化反应。
在反应速率上，维生素 K3 甚至比辅酶 Q10 快接近十倍。更重要的是，这比维生素 C 也要快接近两倍。维生素 C 被广泛认为是生命体内最为重要的抗氧化剂，而上述结果也说明： 进一步研究铁死亡抑制蛋白-1/维生素 K 体系，对于抑制铁死亡具有重要价值。
近日，相关论文以《非经典维生素 K 循环是一种有效的铁死亡抑制剂》（ ）为题发表在 Nature 上。
图 | 相关论文（来源： Nature ）
博士担任共同作者，日本仙台东北大学医学研究生院三岛荣观博士（ ）、马库斯·康拉德博士（ ）担任共同通讯作者 [2]。
鉴于该工作的高度原创性、以及实际应用价值的重要性，论文得到了代谢生物学、细胞死亡、中风疾病、以及纤维变形疾病等领域的专家评审，并均予以高度评价。
COVID-19 也和铁死亡存在潜在关系
如前所述，在相关疾病的治疗上铁死亡具有重要研究意义。而越来越多的研究也发现，人们可以通过诱导细胞发生铁死亡的方式，来干预癌症的治疗。
甚至最近有研究发现，自 2019 年爆发的 COVID-19 也与铁死亡存在潜在关系，较低的硒状态则与 COVID-19 的低治愈率和死亡风险相关。
此外，人体感染 SARS-CoV-2 之后，绿猴肾细胞中谷胱甘肽过氧化酶 4 的 mRNA 表达也会遭到抑制。
也有研究发现，铁死亡可能是严重 COVID-19 病例休克和多器官衰竭期间器官损伤的有害因素之一。
因此，对于探索铁死亡成因、以及对其做出调控，此次成果可起到“指南针”的作用。但是，这一系列研究还处于初期阶段， 和合作者也会继续钻研。
据介绍， 的硕士和博士分别毕业于南开大学和清华大学。后来到加拿大渥太华从事博后研究。 目前，其研究方向专注于利用化学手段，去理解生命领域的科学问题，并主要集中于细胞铁死亡表征和调控。
未来， 的独立研究方向，将致力于探索细胞铁死亡新的调控模式，以及解决基于目前小分子铁死亡抑制剂的局限性问题，从而发展出新颖、高效的小分子抑制剂。同时，他也正打算寻找国内的高校的教职，以开展自由基化学的研究。
参考资料：
1. Nature1935；Nature 1972；Science 1991；Nature 2004
2.Mishima, E., Ito, J., Wu, Z. et al. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature 608, 778–783 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05022-3
