05月04日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：免疫治疗，微生物组研究方法，生信，乳酸菌，FMT，IBD，rCDI，哮喘。
Nature：增强癌症免疫治疗，在菌群中找到新答案
Nature——[69.504]
① 小鼠中，与无菌和抗生素处理相比，肠道菌群可增强抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗；② 菌群通过降低树突细胞的PD-L2和CD8+ T细胞的RGMb（PD-L2的一个结合受体）的表达，来促进抗肿瘤免疫，共生肠菌Coprobacillus cateniformis可下调PD-L2也有相似效应；③ 在抵抗抗PD-1/PD-L1治疗的小鼠模型中（无菌/抗生素处理/定植不应答抗PD-1治疗的患者菌群），阻断PD-L2-RGMb通路（如抗PD-L2或抗RGMb抗体）与抗PD-1/PD-L1的联合治疗，可有效抑制肿瘤生长。
【主编评语】
肠道菌群可以调节肿瘤免疫治疗的疗效，但其背后的机制尚不清楚，这阻碍了菌群相关疗法的临床转化。Nature最新发表了来自哈佛医学院的一项研究，发现PD-L2-RGMb途径的下调，是肠道菌群增强PD-1检查点阻断治疗效果的一种特定机制。这些发现为不应答抗PD-1/PD-L1治疗的癌症患者提供了新的干预思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance
2023-05-03, doi: 10.1038/s41586-023-06026-3
Nature子刊：微生物组检测中样本不同保存方式会引起较大偏差？
Nature Biotechnology——[68.164]
① 采集10名受试者粪便用直接冻存、OMNIgene和Zymo保护液3种方式保存后测序；② 相比立即冷冻，两种保护液都会引起群落组成改变，较高储存温度会导致Zymo保护液发生额外的群落变化；③ 对于宏转录组学，两种保护液都无法避免温度影响，会导致测量的宏转录组组成显著改变（Zymo试剂盒对拟杆菌有偏向裂解），温度越高样本RNA越可能降解；④ OMNIgene保护液比单独标准提取法更能有效裂解肠菌，当DNA储存在Zymo保存液时，在较高温度下可能不稳定。
【主编评语】
准确测量肠道菌群对于了解肠道微生物群与人类健康间的关系至关重要，但在样品处理中的偏差，从样品保存到文库制备，都会影响测量精度。近日，斯坦福大学研究人员在Nature Biotechnology发表最新研究，采集10名受试者粪便用直接冻存、OMNIgene和Zymo保护液3种方式保存后测序，发现样品储存可能会导致观察到的微生物测量值存在显著差异，其中OMNIgene保存液对样本DNA降解最小，还产生最高的总微生物载量估计值，推荐用于长时间运输或暴露在高温下的大型队列研究和绝对定量试验，而Zymo试剂盒可能更适合收集后立即冷冻的样品或用于计划评估宏转录组的研究，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Quantifying bias introduced by sample collection in relative and absolute microbiome measurements
2023-04-27, doi: 10.1038/s41587-023-01754-3
Nature子刊：微生物组研究的社区标准
Nature Microbiology——[30.964]
① 2021年4月启动国家微生物组数据合作（NMDC）大使计划，以提高微生物组研究人员对FAIR数据采用和元数据管理；② 代表美国11所机构的12名早期职业研究人员被选入试点计划NMDC团队与科学合作与社区参与中心（CSCCE）合作；③ 新冠肺炎疫情使计划转向虚拟方式，实施CSCCE提出的战略，包括实时投票、数字白板和实时聊天；④ 对计划范围进行了修订，包括关于微生物组生物信息学工作流程和通过NMDC数据门户网站重复使用数据材料及元数据标准内容。
【主编评语】
过去的10年，微生物研究产生了大量的数据，但是大部分的研究数据得到特定的结果后便不再被关注，造成数据的“浪费”。为了对这些数据进行再次分析利用，启动国家微生物组数据合作（NMDC）大使计划，对现有数据进行寻找（findable），获取（ accessible）, 互作挖掘（interoperable）以及重复利用（ reusable） ，以期获得新的发现。本文基于社区学习模型对NMDC进行了详细介绍。（@Bingbing）
【原文信息】
Cohort-based learning for microbiome research community standards
2023-04-17, doi: 10.1038/s41564-023-01361-7
基于宏基因组测序数据中噬菌体鉴定工具的基准测试
Microbiome——[16.837]
① 使用人工重叠群、模拟和真实数据对十种宏基因组病毒识别工具进行基准测试，VIBRANT和VirSorter2在重叠群数据集中的F1得分最高，其他几个工具表现良好；② Kraken2在模拟数据中的F1得分最高，比第二名DeepVirFinder高0.3，与其高精度有关；③ 基于k-mer的工具比基于参考相似性工具和基因的方法表现更好，其中PPR-Meta在随机打乱的序列中识别到大量假阳性；④ 大多数工具产生的病毒基因组集具有与原始群体相似α和β多样性模式，Seeker除外。
【主编评语】
随着高通量测序技术的快速发展，在宏基因组数据集中预测噬菌体序列已经成为一个相当热门的话题，促进了多种新型生物信息学工具的发展。近日，英国伯明翰大学研究人员在Microbiome发表最新研究，使用人工重叠群、模拟和真实数据对十种宏基因组病毒识别工具进行基准测试，发现在人工重叠群和模拟数据中各工具的F1得分差异较大。除Seeker之外，所有工具都能够产生与原始病毒种群具有相似指数的多样性谱，因此适用于噬菌体生态学研究。此外，作者建议当识别新的噬菌体时，Kraken2应该与VirSorter2和DeepVirFinder等工具结合使用，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Gauge your phage: benchmarking of bacteriophage identification tools in metagenomic sequencing data
2023-04-21, doi: 10.1186/s40168-023-01533-x
香港大学：乳酸菌的系统性生物合成研究
Microbiome——[16.837]
① 从31977个乳酸菌（LAB）基因组中鉴定出130051个次级代谢物生物合成基因簇 （BGCs），其中大多为物种特异性或菌株特异性或尚未表征，并编码了多种未定性的次生代谢物（SMs）；② 分析748个HMP宏基因组数据，发现LAB BGCs在人类微生物组中具有高度多样性和生态位特异性；③ 机器学习预测129878个LAB BGCs可编码不同的生物活性SMs，其中大多可能编码拮抗性细菌素；④ II类细菌素是最丰富和多样化的LAB SMs之一，在阴道菌群中丰富且占主导地位。
【主编评语】
香港大学李泳新团队发表在Microbiome上的文章。乳酸菌（LAB）产生各种次级代谢物，从而赋予LAB的机体保护活性，但是LAB衍生的这些次级代谢物的生物合成、尤其是其多样性、丰富度、在菌群中的分布以及对于菌群稳态的相互作用尚不可知。本文系统性研究了LAB生物合成潜力以及在人体菌群的分布，进而通过组学技术将其与菌群稳态的拮抗作用关联，以试图揭示LAB保护机体健康的机理。（@Bingbing）
【原文信息】
A systematically biosynthetic investigation of lactic acid bacteria reveals diverse antagonistic bacteriocins that potentially shape the human microbiome
2023-04-27, doi: 10.1186/s40168-023-01540-y
任建林+许鸿志：胶囊化粪菌移植可诱导UC患者缓解
Microbiology spectrum——[9.043]
① 22位活动性溃疡性结肠炎（UC）患者接受胶囊化粪菌移植（FMT），胶囊化FMT分别在57.1%和76.2%的UC患者中诱导临床缓解和临床反应；② 病情缓解的患者中，FMT后肠道细菌丰富度增加，且出现Alistipes sp.和Odoribacter splanchnicus的富集，以及吲哚乳酸水平的升高；③ 没有缓解的患者表现出大肠杆菌和克雷伯菌的富集，并增加了12,13-DiHOME和脂多糖的生物合成水平；④ 进一步确定特定细菌和代谢产物与患者病情缓解之间的关系。
【主编评语】
粪菌移植（FMT）可诱导溃疡性结肠炎（UC）患者的临床缓解。灌肠、鼻十二指肠管和结肠镜检查是FMT给药最常见的途径。然而，目前还缺乏明确的证据表明胶囊FMT治疗UC患者的有效性。厦门大学的任建林和许鸿志合作在Microbiology spectrum发表文章，证明使用胶囊化粪菌移植治疗UC是成功的，（@章台柳）
【原文信息】
Capsulized Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients with Ulcerative Colitis by Gut Microbial Colonization and Metabolite Regulation
2023-04-24, doi: 10.1128/spectrum.04152-22
Journal of Autoimmunity——[14.511]
① 溃疡性结肠炎（UC）是复发性艰难梭菌感染（rCDI）的风险因素之一；② 该回顾性单中心队列研究纳入35例UC患者，以评估粪菌移植（FMT）对rCDI及UC的治疗效果；③ 评价的主要标准为FMT8周后艰难梭菌毒素呈阴性，次要标准为临床症状和安全性；④ FMT治愈了91%UC患者的rCDI，其中16例患者接受单次FMT即治愈，19例接受了重复FMT治疗；⑤ 与单次FMT比，重复FMT与CDI的持续治愈显著相关（84% vs 50%），表明连续FMT可常规应用于UC和rCDI患者。
【主编评语】
艰难梭菌感染是医疗保健系统面临的极大挑战，炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是原发性和复发性艰难梭菌感染的危险因素。Journal of Autoimmunity最新发表的回顾性临床研究中，总结了复发性艰难梭菌感染的溃疡性结肠炎患者接收粪菌移植治疗的效果。数据表明，粪菌移植可有效改善溃疡性结肠炎患者的复发性艰难梭菌感染，并且未出现不良事件。（@RZN）
【原文信息】
Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridioides difficile infection in patients with concurrent ulcerative colitis
2023-04-19, doi: 10.1016/j.jaut.2023.103033
粪菌移植对IBD患者复发性艰难梭菌感染的疗效（荟萃分析）
Journal of Autoimmunity——[14.511]
① 纳入共涉及777例炎症性肠病（IBD）患者的15项研究进行荟萃分析，总结粪菌移植（FMT）对治疗IBD患者复发性艰难梭菌感染（rCDI）的疗效和安全性；② 在至少8周的随访中，FMT可有效治疗IBD患者的rCDI，且与对无IBD患者rCDI的治疗效果相当；③ 多次FMT对rCDI的总体治愈率显著高于单次FMT（92% vs. 81%）；④ FMT后IBD的临床活动存在明显异质性（6项研究改善、8项研究恶化），12%的患者发生严重不良事件，多为住院、IBD发作或IBD相关手术。
【主编评语】
炎症性肠病（IBD）显著增加患者发生艰难梭菌感染（CDI）的风险，且IBD患者的CDI治疗难度和复发风险均高于非IBD患者。粪便微生物群移植（FMT）已被证明可有效治疗复发性艰难梭菌感染（rCDI），也有研究表明其对IBD患者的rCDI有效，但尚缺少对相关临床益处的总体性评估。意大利天主教圣心大学研究人员近日在Journal of Autoimmunity发表文章，对15项涉及FMT治疗IBD患者rCDI的研究进行系统性综述和荟萃分析，发现FMT可在IBD患者中实现较高的rCDI治愈率，与在无IBD患者中观察到的数据类似，且多次FMT比单次FMT有更显著的疗效，支持FMT作为IBD患者rCDI的治疗方法。此外，这些研究中FMT后严重不良事件发生率高于无IBD人群，建议术后应对患者状况进行密切监测。（@芥末）
【原文信息】
Fecal microbiota transplantation for recurrent C. difficile infection in patients with inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis
2023-04-23, doi: 10.1016/j.jaut.2023.103036
粪菌移植用于治疗复发性艰难梭菌感染（荟萃分析）
Cochrane Database of Systematic Reviews——[12.008]
① 纳入6项研究共320名复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者进行荟萃分析，未发现任何报告结果的偏倚风险；② 在免疫功能正常的成人患者中，相比抗生素等替代治疗，粪菌移植（FMT）大幅增加rCDI的消退率92%；③ FMT轻微减少严重的不良事件概率23%，降低全因死亡率约43%，但事件数量很少，总体置信区间宽泛，因而无结论性证据表明FMT治疗rCDI的安全性；④ 纳入的研究都未报告结肠切除术率；⑤ 对于免疫功能低下人群，FMT治疗rCDI的风险或收益未有结论。
【主编评语】
艰难梭菌可导致肠道菌群紊乱的人患上潜在的危及生命的腹泻疾病，并可导致近三分之一的感染者反复感染。复发性艰难梭菌感染（rCDI）的传统治疗方法包括抗生素，但可能会进一步加剧菌群失调。Cochrane Database of Systematic Reviews发表的文章，对粪菌移植治疗rCDI进行荟萃分析。结果显示，与抗生素等替代治疗方法相比，在患有rCDI的具有免疫功能的成年人中，FMT可能导致复发性艰难梭菌感染的解决率大幅提高。（@章台柳）
【原文信息】
Fecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent Clostridioides difficile (Clostridium difficile)
2023-04-25, doi: 10.1002/14651858.CD013871.pub2
环境细菌或可通过IL-6和肠菌预防哮喘
Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology——[14.71]
① 采用卵清蛋白诱导构建小鼠过敏性气道炎症模型，探究鼻内鲁氏不动杆菌（AL）暴露对局部和全身先天免疫反应和微生物-免疫互作的影响；② 鼻内AL暴露会引发非耐受性IL-6免疫反应，IL-6水平升高，诱导CD4+T细胞产生IL-10，产生哮喘保护作用；③ AL通过巨噬细胞衍生的细胞因子调节CD4+T细胞表观遗传组蛋白修饰，其中IL-6起主导作用；④ AL会引起小鼠肠道菌群显著变化，但肺部菌群改变较少，厚壁菌门和拟杆菌门平衡受到AL影响，引起哮喘表型改变。
【主编评语】
先前研究报道，早期接触某些环境细菌（如Acinetobacter lwoffii）被认为可以在晚年预防慢性炎症性疾病（如哮喘）。然而，免疫-微生物互作的潜在机制在很大程度上仍然未知。近日，德国马尔堡-菲利普大学研究人员在Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology发表最新研究，通过构建小鼠过敏性气道炎症模型，探究鼻内鲁氏不动杆菌（AL）暴露对局部和全身先天免疫反应和微生物-免疫互作的影响，发现哮喘保护菌AL在气道中会引发局部促炎反应，其特征是持续的全身IL-6增加，诱导CD4+T细胞产生IL-10，进一步探究识别到几种细菌类群因AL处理改变，在哮喘表型中发挥重要作用。总之，该研究证明了环境细菌可以预防哮喘的新机制，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Intranasal administration of Acinetobacter lwoffii in a murine model of asthma induces IL-6-mediated protection associated with caecal microbiota changes
2022-12-02, doi: 10.1111/all.15606
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，WK红叶，Sunflower，accepted，章台柳，一只豆豆菌，拍了花宝贝，阿当，DMG-Quasimodo
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