过去两年，受益于药政改革推进，政府支持力度不断增强，资本逐步开放，我国生物医药产业发展迅猛，创新能力持续增强，创新成果不断落地，生物医药产业迎来了一波快速发展的高潮。
然而，自2021年下半年起，火爆的生物医药行业急速回温，这一方面源自于国际形势的错综复杂，疫情持续爆发，全球经济下行等多重因素冲击。另一方面，国内创新药内卷严重，集采压缩利润空间，出海受挫等问题浮出水面，也影响了资本对市场的预期。
生物医药行业渐入“寒冬”，在当前的大环境下，如何穿越行业周期，在内卷的“泡沫”中找到真正的价值回归，成为行业共同思考的问题。
在此背景下，创新和“出海”成为行业寻求新增长点的出口。那么如何实现真正的源头创新？出海之路又需要注意和解决什么问题？
日前，“2022上海国际生物医药产业周——张江生命科学国际创新峰会”成功举办。期间，1+25场全球对话系列论坛覆盖创新药、医疗器械、基因与细胞治疗、AI智能、创新孵化等全产业领域，为推动产业进一步变革与升级创新策源。
我们也借此一窥行业在创新技术方面的探索和成果，共同探寻新环境下未来的行业趋势和解法。
峰会现场
前沿技术引领创新，为疾病治疗打开更多想象空间
作为此次峰会全球对话系列论坛的重要活动之一，张江创新药前沿技术论坛共设置3个专场，对偶联药物的技术发展，递送关键技术的革新和核酸产业发展新机遇，以及创新药国际化布局与出海战略进行了深入探讨。
● 泛偶联时代启幕，带来肿瘤治疗新解法
以ADC（抗体偶联药物）为代表的偶联药物逐渐成为药物领域的一股中坚力量。
ADC药物是由高选择性的抗体和强力细胞毒药物通过连接链共价偶联而得，由于其兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。
截至目前，全球已有15款ADC药物获批上市。从已批准和开发中的候选药物来看，新一代ADC的特异性和细胞毒性越来越好。
然而，由于ADC本身结构的复杂性，其开发仍然存在许多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性等。
论坛现场，据百奥赛图副总裁、祐和医药CEO陈兆荣介绍，ADC药物的三个部分都有非常重要的功能，缺一不可。首先，毒素是ADC药物最终的有效成分，具备高效的药效学作用。由于ADC药递送到肿瘤细胞中的药物量很低，要求毒性分子具备较高毒性，还得有一定特性。其次，Linker不仅仅起连接作用，其化学性质直接影响ADC药物的毒性、特异性、稳定性和有效性。
此外，抗体在发挥治疗作用、开拓不同的适应症、治疗不同疾病时，作用是非常关键的。此前我们做单抗ADC，可能会因特异性不足导致不良事件出现，而双抗ADC以更好的特异性和安全性优势开始兴起并引领潮流。
美雅珂副总经理李虎提到，ADC药物共经历三代技术更迭，主要改革在Linker上面。由于小分子是疏水性的，抗体是积水性的，如何实现在血液中稳定，到肿瘤细胞能很快释放，对PK的要求非常高，这是一个挑战和创新的点。
李虎表示，ADC药物的成药性需要关注几个重点层面，一是分子设计，什么样的靶点选择什么样的抗体，连接子的选择以及适应症的选择都是需要综合考量的。二是payload，针对靶点的丰度表达。此外，需要好的成药性平台，综合评估ADC候选物的体外药效和体内药效，以及毒性，选择最有潜力的分子进行后续的开发。
随着2017年以来FDA批准的ADC药物开始增多，围绕ADC药物的重磅交易频频上演，行业关注度一再攀升，吸引众多行业参与者布局。“ADC会不会像PD-1一样内卷”的疑问也随之而来，成为行业重点关注的问题。
对此，百奥赛图副总裁、祐和医药CEO陈兆荣博士在《走出内卷，开发有临床价值的抗体药物》主题报告中提到，从全球来看，ADC药物市场迅速发展，也带来靶点同质化等问题，出现了类似PD-1的内卷趋势。
纵观全球ADC领域研发布局，适应症集中围绕肿瘤性疾病，目前已上市的15款药物中，多数针对实体瘤，15%左右针对血液瘤。研发靶点同质化严重，针对HER2靶点和乳腺癌适应症的竞争尤为激烈。这可能造成很多产品到后面走不出去，或者即便走出去也没有市场，没有潜力。在中国情况则更为严重，目前国内针对HER2靶点有近30个产品在研，占到全球的一半以上。
“跨越内卷真正需要的是创新。”基于此，陈兆荣表示，百奥赛图的“千鼠万抗”计划，正是致力于在全人抗体小鼠RenMab上，逐一对上千个潜在抗体药物靶点进行基因敲除，并利用这些基因敲除小鼠制备抗体，从而为更多First-in-class和Best-in-class药物开发注入创新活力。
上海交联副总经理吴光昊从分子设计层面提出了新的创新方向，他表示，不同的ADC分子需要不同的Linker，不同的适应症也需要不同的靶点。从已上市的15款ADC药物来看，Linker的原理还是比较一致的，无外乎可切割和不可切割，并没有突破性地解决定点偶联等核心问题，这也是一个需要突破的点。
除了ADC之外，一系列“XDC”的新技术路径也在不断出现，比如PDC（多肽偶联药物）、核素偶联药物（RDC）、LDC（药物-脂质体共轭物）、小分子偶联药物（SMDC）、小核酸偶联药物（XOC）等。与会嘉宾也从各自的专注方向提出了自己的见解。
作为国内首批从事XOC研发的生物科技公司，迦进生物专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送，填补了国内在这一细分领域的空白。据迦进生物商务总监王洪斌介绍，偶联技术平台的革新其实和两端是息息相关的。比如，小分子与小核酸相比，其分子大小、带电性质、与抗体偶联后的反应等皆有所不同。
此外，ADC、RDC以及PROTAC等大多是以杀伤物理细胞为最终目的，适应症以肿瘤为主。XOC分子的目的则是让细胞活下来，适应症更多以单基因病为主，多为罕见病。
上海领泰生物创始人冯炎表示，泛偶联时代ADC药物的口号是“万物皆可联”，相应的PROTAC也有一句口号叫“万物皆可降”。二者既有相似点，又有不同之处，可以有机地联动起来。比如，在靶蛋白降解之后，是不是能够在临床获益和毒性之间取得平衡是一个关键点。而借助ADC的手段，可以将分子胶定向递送到肿瘤细胞内，便可以解决这个问题。
冯炎也表示，无论是ADC，单抗或是双抗，都是治病救人的一种手段。只有了解疾病的机制才能寻找相应的手段，因此如何找准临床需求是很重要的。
● 核酸与递送技术不断革新，有望打破“不可成药性”
众所周知，传统制药通常以蛋白为靶点，需要找到可靶向致病蛋白的活性口袋。然而，与人体疾病相关的致病蛋白中大约有80%无法通过小分子药物和生物大分子靶向，属于“不可成药”靶点。
RNA是连接基因与蛋白质的重要桥梁，因此核酸药物形式对“不可成药”靶点具有一定优势，既不受自身结构制约，还能进一步拓宽靶点范围，有望打破“不可成药性”。
近几年的新冠全球大流行将以mRNA核酸疫苗为代表的核酸疗法推上了前所未有的高度，随之而来的siRNA、反义核酸、RNAa等一系列疗法，为疾病治疗带来了各种新的可能。在这其中，递送系统作为核酸药物发挥疗效的关键一环，重要价值不言而喻。
中美瑞康创始人李龙承博士表示，与传统的小分子药、大分子药相比，小核酸药物通过改变靶基因的表达实现疾病治疗的目的，具有候选靶点丰富，设计简便，特异性强，药效持久等优势。此外，小核酸药物的毒副作用轻微可控，成本也比细胞治疗、基因治疗要低。基于这些优势，小核酸药物被喻为第三次制药革命。
然而，小核酸药物的疗效发挥受限于递送，尤其是中枢神经系统的小核酸药物递送。其中，反义核酸具有一定的自递送能力，在目前已获批的9款反义核酸药物中，有超过一半针对CNS以及肌肉疾病。处于临床Ⅱ期和Ⅲ期的50个项目中，也有1/3以上针对CNS和肌肉疾病。而在双链RNA层面，目前5个已获批的药物及25个临床Ⅲ期项目中，没有一个是针对CNS领域的。
“这也意味着，CNS是汪洋大海中的黄金岛，没有船我们去不了。鉴于神经系统的复杂性和药物的研发难度，CNS领域有着大量的未被满足的临床用药需求。谁能先把‘船’造出来，谁就能先一步到达这个‘黄金岛’。” 李龙承表示。
那么如何“造船”，递送技术的关键点有二，一是化学修饰技术，通过改造核酸分子提高其稳定性，并避免免疫系统的识别；另一个是递送载体，递送载体可以使核酸免受血清核酸酶活性和免疫成分的影响，而且可以决定药物的生物分布。
脂质体（LNP）是目前应用最广的递送载体，具有良好的生物相容性和可降解性，无毒无免疫原性。作为药物递送系统，LNP能有效地包裹各种水溶性的、离解常数不同的大小分子。
mRNA疫苗递送是LNP热门的应用场景。然而，以LNP为载体制备的mRNA制剂会在肝脏及脾脏聚集，难以靶向其他部位，技术仍有极大的提升空间。因此业内也正在探索脂质复合物、多聚体等递送载体。例如，斯微生物的LPP纳米递送平台，以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构，能使机体的免疫细胞对他们产生非常强的反应。
谈及如何应对核酸药物递送的挑战，科镁信创始人&副总裁张翼表示，递送主要的目标是肝外靶向递送，不同核酸类药物需要的递送载体不一样。对于mRNA来说，LNP递送系统是唯一被验证过的平台，可以说是mRNA产业化的中坚力量。如何通过化学修饰技术提高mRNA的递送效率，以更低的LNP剂量做到更高的蛋白表达至关重要。
大睿生物创始人&CEO史艺宾表示，首先实现肝外递送，最大化肝靶向递送的潜力。其次自主知识产权的原创化学修饰方式具有极大价值。另外，对于海外布局核酸药物的企业，专利布局也非常重要。“小核酸药物的成药性已经得到验证，未来除了肝靶向以外，CNS、眼科、肌肉等都是真正的蓝海。”
此外，核酸药物作为创新的交叉学科技术，每一个部分都有需要考虑的难点和挑战。对此，斯微生物创始人、CEO李航文博士表示，跨领域合作也是应对挑战、推进创新的一种方式。
更高效、更完美的递送系统是医药产业发展永恒的主题，期待技术的不断革新，突破“不可成药靶点”，带来更好的疾病解决方案。
● 新药出海正当时，如何劈波斩浪直抵彼岸？
当前，在前沿技术快速发展，全球化竞争加剧，国内创新药内卷，医保政策，疫情加码等多方背景下，我国创新药产业正在经历一个全球化的新时代。
据不完全统计，2021年共有40个国内药物项目以License out形式出海，其中16个项目的交易金额超过1亿美元。
本土药企频繁License out的背后，代表着中国新药研发实力正逐步得到海外市场的认可。License out的背后是中国创新药生态的建立，不再只是依赖于从国外企业引入创新药，更要加快创新技术平台的建立及差异化开发，提高新药开发效率，建立自己在国外的商业化团队，开发更大的国际市场。
但不可否认的是，出海市场难于国内市场。在创新药企纷纷加速出海脚步的过程中，也面临着重重挑战。面对竞争激烈的海外市场，如何来作出海决策？出海需要注意哪些问题？国内创新药企应当如何加强自主研发能力，推动在全球市场的商业化，以图在国际市场站稳脚跟？
论坛现场，谈及什么样的项目更适合出海，上海思诺金医药有限责任公司商务拓展副总裁周思翔表达了自己的看法：一要看硬件，项目是否满足未满足的临床需求，比如解决小分子药物的耐药性问题，大分子药的疗效提升，ADC药物的安全性等；二要看软件，如何讲好“数据包故事”，吸引BD关注，这涉及到对数据价值及项目亮点的展现，以及benchmark的选择等。
对于出海目的地的选择，华泰财产保险有限公司生命科学产品线总经理陈静陶表示，目前国内创新药出海的首选目的地是美国，其次是澳洲和欧洲等热门地。目的地的选择根据不同的企业诉求会有差异，但需要关注的问题是共同的，包括风险的识别和转嫁，流程风险问题，海外法律环境等。
江西济民可信集团有限公司业务发展部总监董丹将出海的过程分为三个阶段：IP出海，产品出海以及商业化出海，分别对应着中国IP、中国制造和中国品牌。不同阶段的好处对应为加速国际化产品开发，降低国内市场竞争风险，以及学习全球商业化经验。
而如何决定哪个适应症先出海，徕博科医药研发（上海）有限公司资深策略规划总监林旻认为有两个点可以重点关注，一是出海的设计和适应症的选择都需要更加精准化，比如基于产品的差异性尽早开始布局，包括与法规部门、细分领域KOL进行相关沟通，相关人员的储备等，以帮助项目顺利推进。第二是无论项目处于早期或是二三期，都要随着数据的积累不断调整方案，特别是涉及到要增加国家、试验中心时，可以提前布局。
毕马威企业咨询（中国）有限公司合伙人苏隽表示，出海既是时间战，又是资金战。据毕马威数据，一个新药在药效不变的大前提下，首次上市企业的市占率一般可达65%左右，第二名的企业市占率为25%，第三名及以后的准入者，市占率就微乎其微了。
在资金方面，单个管线在中国上市审批的平均研发投入大概为1.5-2亿左右，但若考虑海外上市的话就上不封顶。通常情况下，临床前和临床后的研发投入比是2：8。基于此，苏隽表示，在资金允许的情况下，在研发程度、研发精度能够配合的情况下，越早规划越好。
出海征途漫漫，任重道远，期待中国药企早日走向世界舞台的中心，在全球医药领域的角逐中，成为不可忽视的一股力量。
AI+生物医药双向赋能，
解锁产业创新密码
近年来，人工智能技术的深入发展和应用，为新药研发的效率提升和成本控制提供了全新的解决方案。“AI+生物医药”正成为学术界和产业界都非常关注的热门赛道。
AI联盟创新成果发布
当前，AI技术在新药研发领域的应用已经渗透到从药物研发、中试到生产的所有关键技术环节，将为新药研发带来新的动力和想象空间。
百度深圳研发中心自然语言处理部技术总监何径舟表示，AI在药物研发拥有巨大的潜力，能实现降本增效，缩短药物研发进程，提升药物研发效率，并快速复制到各个药物研发流程当中。
但作为一个高度跨界的新兴领域，AI制药面临着挑战。首先，生物学的复杂性给数据获取和AI算法设计带来巨大挑战。其次，中国缺少高质量的医药数据作为支撑，也将成为制约AI制药发展的一大障碍。此外，复合型人才、政策的滞后性都是目前面临的问题。
论坛现场，代表企业纷纷从各自优势入手，谈及可提供的解决方案。
罗氏中国创新中心人工智能和数字化负责人林翼博士表示，AI可以加速药物研发的关键步骤，但也面临一定的困境，比如高质量数据缺乏，数据孤岛等，亟需解决数据标准化，数据安全性以及数据环境等问题。罗氏将不同维度、不同模态的多组学数据采集起来，汇总在标准数据库，以支持AI模型的生成，加速数字化决策进程。
恒瑞分子信息部总监李勋博士分享到，AI在小分子药物与大分子药物中扮演的角色有所不同，也存在不同的技术挑战。基于此，恒瑞建立了小分子、大分子AI药物设计的双引擎，将AI和计算化学、生物信息学常规的计算方法联合运用于药物研发项目，以此加速药物研发流程，加深对实验的理解，并在总结分析数据的基础上指导实验的开展。
浪潮集团 AIHPC产品部生命医疗行业负责人金莲女士表示，生命医疗行业是数据量非常庞大的行业，浪潮致力于为AI制药企业提供端到端的解决方案，通过底层AI智能化平台的建设、应用的优化，帮助客户构建底层的算力资源，实现对底层数据的分析解读，以发挥数据的价值，为生命健康赋能。
把握差异化创新节奏，蓄力穿越行业周期
在医疗器械领域，集采是不可回避的命题。
一方面，集采的快速推进，将降低产品毛利率，提高行业集中度。在新的时代背景下，企业要抵御集采可能带来的风险，就一定要在技术突破、进口替代、生产质控甚至是营销方式上寻求多点突破。另一方面，集采也迫使企业开始向外部寻求新的增长机会，参与全球化的市场竞争。
叠加市场周期调整影响，2022年可以说是一个挑战之年。
那么如何穿越行业周期，寻找长期价值？在资本市场遇冷，融资不易的情况下，对于初创企业来说，保证健康的现金流将直接影响企业能否良性发展。其次，时刻秉持生存是第一要务的理念，在产品管线上慎重布局，甚至赛道的选择也至关重要。
而对于成熟企业来讲，国内的内卷趋势，以及国外激烈的竞争体系和复杂的竞争环境，又不可避免地指向同一个关键词：差异化创新。
那么围绕在新环境下，企业发展过程中面对的挑战和风险，以及如何应对资本寒冬以及集采等问题，2022张江医疗器械产业国际论坛或能给予一些参考意见。
张江医疗器械产业国际论坛圆桌分享会
论坛现场，关于如何应对资本寒冬，科美诊断董事长&CEO李临认为，资本寒冬其实是一个去泡沫化的过程，对于企业来说也可以是很好的调整过程。不同阶段的企业可以以不同的方式去调整，初始阶段要聚焦，紧盯市场需求开发产品。成长阶段要布局有持续增长空间的市场，补充技术人才、加大规模。而成熟阶段，突破的唯一方法就是创新，并把握好创新的节奏。
透景生命董事长&总经理姚见儿提了三点建议，首先，对于初创企业来说，第一要务是保证生存，别太纠结估值。其次，采取收缩战略，聚焦主营业务。最后，对于上市企业来说，行业周期的调整或许也潜藏着难得的发展机会，比如可以花更小的代价布局更完善的产业链，招揽更优秀的人才等，积蓄力量等待寒冬之后的再次腾飞。
谈及应对集采的策略，上海凯利泰医疗科技股份有限公司副总经理丁魁表示，在集采的必然结果到来之前，要改变思维的方式，比如利用集采的机会增加市场规模，或关注产品创新降低集采的影响，又或是构筑国际化能力在海外市场上获得更多回报。
随着医疗器械产业发展不断成熟，传统赛道越来越拥挤，差异化的创新将成为成功实现商业化的重要因素。
基于此，蓝帆医疗董事、心脑事业部总经理于苏华先生表示，在通用产品市场已经被海外巨头高度垄断的情况下，差异化布局细分的领域和适应症，精准化满足病人的临床需求，是竞争的关键点。
此外，威高上海研究院院长李春明提到的医用高分子材料创新，也是拉开创新差异的重要手段。
综上所述，面对外部环境的复杂多变，如何穿越产业调整周期，寻找不变的本质，关键还在于企业自身的创新性和核心技术优势的打造。
在2022张江医疗器械产业国际论坛，张江集团副总经理王凯荣先生表示，经过三十年的积淀，张江已实现了从全球集聚到创新引领的发展，建设了全球瞩目的生物医药和医疗器械产业创新集群。
三十年前，生物医药产业在张江悄然而生，为中国的生物医药事业贡献了巨大力量。三十年后，张江生物医药产业在创新的浪潮中蝶变前进，未来将继续推进全球创新合作、实现全球创新策源，引领着中国生物医药创新发展。
