从核酸疫苗的研究历程来看，DNA疫苗才是最早受到医学界关注的。
有关DNA疫苗研究的论文发表、专利申请数量，在20世纪90年代末至21世纪初达到高峰。
而RNA疫苗的研发热情，因为稳定技术和递送系统的制约，直到2014年左右才开始升温。
但率先问世的却是RNA疫苗。
2020年，BioNTech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗，经过快速高效的验证后惊艳登场，让核酸疫苗名声大噪。
在新冠疫苗军备竞赛中，DNA疫苗同样深度参与。只是，与过去几十年一样，DNA疫苗依然没能打破瓶颈。
时至今日，仅有印度药厂Zydus Cadila的DNA疫苗获批上市，欧美等研发主力军并未有太大的突破。
10月27日，全球领头羊Inovio宣布，不再继续开发新冠DNA疫苗INO-4800。
而在此前，公司对其充满期待。
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被寄予厚望的路线
同为核酸疫苗，DNA疫苗与mRNA疫苗的原理接近。
mRNA疫苗的核心工作原理是传递信息：在细胞里，它将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。
而DNA疫苗在进入人体以后，则是先利用人体的自身系统翻译出对应的mRNA，然后再转录出蛋白质，以达到激活免疫系统的作用。
虽然要想达到相同的效果，DNA疫苗比mRNA疫苗多一步，但终究是殊途同归。
相比于RNA疫苗，DNA疫苗具有众多潜在优点，比如稳定性优势。
我们知道，mRNA疫苗最大的困扰是不稳定，因此其需要在极低温的条件中运输、存储，这对偏远地区的接种提出了很大的挑战。
而DNA疫苗的载体“质粒”是环状RNA，结构稳定，因此可以在室温下保存。
Zydus Cadila研发的全球首款人用DNA新冠疫苗ZyCov-D，可在 2-8℃下正常储存，并能在不高于25℃的环境中，储存2个月的时间。
领头羊Inovio公司设计的INO-4800稳定性更高。根据公司口径，INO-4800可在2－8℃的环境中，保存5年之久。
室温条件下，保存期限依然能达到1年以上。即便是在37℃的高温环境中，也保持稳定一个月以上。很显然，这是mRNA疫苗望城莫及的。
与传统疫苗相比，DNA疫苗制备流程简易、成本低；相比于mRNA疫苗，DNA疫苗最大的优点是，疫苗稳定可长期室温保存，DNA疫苗的潜力不容小觑。
也正因此，在新冠疫苗的竞赛中，DNA疫苗也是参与角逐的重要一方。目前，全球超过10款DNA新冠疫苗处于临床阶段。
国内，艾棣维欣引进了Inovio公司的INO-4800，康泰生物也是宣布要研发DNA新冠疫苗。
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保护效果的挑战
一款新冠疫苗是否具有商业价值，稳定性是重要因素，但最为重要的，是拥有更好的保护效果。从技术角度来说，这对于DNA疫苗是一大挑战。
DNA疫苗的主要挑战之一是递送：mRNA疫苗只需要穿过一个膜即可到达其作用位点（细胞质），而DNA疫苗需要穿过细胞质和核膜。
由于这种差异，有效传递mRNA的脂质纳米颗粒对DNA不起作用。从过去的研究来看，DNA疫苗主要采用物理递送方法，例如电穿孔等。
所谓电穿孔技术，原理是在注射部位施加电流，通过高强度的电场作用，瞬时提高细胞膜的通透性，改善人体对抗原的吸收，从而产生更有效的免疫应答。INO-4800采用的就是电穿孔皮内给药的方式。
不过，目前来看，物理递送方式提高的保护效果依然有限。而对DNA疫苗保护效果带来困扰的，不仅仅是递送问题，还包括其它挑战。
I 入，DNA 疫苗在体内持续表达病原体抗原蛋白，可能会使机体免疫平衡紊乱，引发免疫耐受，降低免疫效果。
所以，如何提高DNA疫苗的免疫效果，仍是目前的研发难点所在。
实际上，印度Zydus Cadila的ZyCov-D虽然获批上市，但是免疫效果并不突出。根据公司发表的三期临床研究结果，该疫苗在2.77万名受试者中得出的保护效果数据为66.6%。
从疫苗研发角度来说，ZyCov-D是一款成功的产品。毕竟，这一数字已经超过世界卫生组织规定的50%及格线。
但从商业竞争角度来说，ZyCov-D战斗力偏弱。在神仙打架的新冠疫苗竞赛中，mRNA疫苗保护率动辄超过90%，部分灭活疫苗也展现了超过ZyCov-D的实力。
重组蛋白疫苗则是艰巨稳定性和保护效果优势，让ZyCov-D难有太大的用武之地。这也意味着，ZyCov-D很难走出印度。
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领头羊宣布撤退
ZyCov-D获批上市之后，DNA新冠疫苗进入利好“空窗期”，再未有一款疫苗获得令人振奋的临床数据结果。
看起来，距离下一款DNA新冠疫苗获批上市，或许还要等待较长的时间。
领头羊Inovio已经宣布退出。10月27日， Inovio表示，不再继续开发新冠DNA疫苗INO-4800。在此前，公司对其充满期待。
为什么不再研发INO-4800？Inovio没有给出准确答案，只是表示，这是基于对产品管线、市场环境和全球范围新冠疫苗需求变化的整体考虑而做出的决定。
不过，“锅”不能完全由新冠疫苗需求减少来背。虽然全球新冠疫苗接种率较高，但依然存在巨大的潜在市场空间。
变种毒株不断，决定了新冠疫苗在未来有可能成为持续性需求；虽然总需求不如以前，但药企可能会通过“提价”的方式换取合理利润。
就在Inovio宣布退出新冠疫苗争夺战之前一周，辉瑞就在酝酿新冠疫苗提价计划。看起来，新冠疫苗的商业逻辑，正在向流感疫苗靠拢。
资本市场对于这一逻辑也是颇为认可。在辉瑞宣布提价后一周，美股新冠疫苗板块强势上涨。在这一背景下，Inovio的撤退，或许也有自身竞争力的因素有关。
Inovio的决定，势必会对其它DNA新冠疫苗研发企业造成一定困扰。比如其中国合作伙伴艾棣维欣。
2021年1月，艾棣维欣与Inovio达成合作，引进INO-4800的大中华区权益。目前，INO-4800是支撑艾棣维欣IPO的核心管线。
Inovio表示，艾棣维欣依然会推进INO-4800的研发。那么，INO-4800最终能够满足艾棣维欣的期待吗？
当然，不管在新冠疫苗的竞争中表现如何， DNA疫 苗 依然充满未来。
在退出新冠疫苗的竞争之后，lnovio也是 表示，接下来将会集中精力在其它候选产品上，例如INO-3107和INO- 5401。
属于DNA疫苗的黄金时代，或许越来越近了。
文／黄恺
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