活性维生素D已有近50年的使用历史，在全球各个国家已被广泛应用于骨科疾病、内分泌疾病、皮肤类疾病等治疗领域，并在国内外多项临床研究中展现出积极可靠的疗效以及安全性。近年来，活性维生素D所靶向的维生素D受体（VDR）相关研发热度不断，多项分子研究和动物实验已证实活性维生素D在肿瘤、罕见病、心血管疾病治疗等方面具有巨大的发展潜力。
弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，简称“沙利文”）于2024年1月29日正式发布《活性维生素D（骨化醇）产业现状与未来发展报告》（以下简称“《报告》”），对活性维生素D领域进行深入分析，从技术发展、应用领域、市场现状、临床进展、行业挑战、企业竞争格局和未来趋势等多维度进行系统阐述，追踪行业和技术发展脉络，挖掘行业增长潜力，揭示市场发展背后的驱动因素，展望活性维生素D的广阔市场前景。
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活性维生素D概览
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维生素D概览
维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，主要由维生素D3以及维生素D2构成。其中，维生素D3为人体能够经日照自然合成的自源性物质；而维生素D2通常只能从食物或补充剂中获取。维生素D在人体中经代谢后不仅参与骨骼神经肌肉系统正常功能的维持；近年来的大量研究证实维生素D还具有骨骼外健康效应，参与组织细胞的分化、增殖和活性调节，对机体免疫功能具有调节作用，对人体各项机能的正常运转都起着至关重要的作用。
来源：文献检索，沙利文分析
由于维生素D合成及获取的渠道有限，许多因素都可能导致人体维生素D含量不足。其中，最为重要的便是饮食和日照。
《报告》详细梳理了维生素D对人体的重要性、维生素D不足的风险因素和流行病学分析，更多详细内容可参见完整版报告。
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活性维生素D概览
维生素D3本身不具备生理活性，需要在人体先后经过肝脏由25-羟化酶羟化生成25(OH)D，即骨化二醇, 再由肾脏中的1α-羟化酶羟化生成1,25-(OH)
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，即骨化三醇，才能发挥生理调节功能。因此，骨化二醇以及骨化三醇被称为维生素D的活性形式，即：活性维生素D。维生素D2的代谢原理与此相同。相比起口服普通维生素D，活性维生素可到达肠壁细胞或其他组织的细胞直接起作用。
来源：文献检索，沙利文分析
目前全球共有约十款活性维生素D产品在不同国家或地区获批上市，主要被分为天然活性维生素D以及新型活性维生素D两类。其区别在于，天然活性维生素D为维生素D经人体代谢转化后能够天然生成的化学物质；而新型活性维生素D则为药物化学家通过对天然活性维生素D的化学结构进行修饰后所得的活性物质。
《报告》详细梳理了活性维生素D发展历史、代谢机制、天然和新型活性维生素D产品以及其应用领域，更多详细内容可参见完整版报告。
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活性维生素D市场发展现状与未来
以销售量的口径来看，虽然全球活性维生素D制剂的销量在近五年间受到COVID-19的影响略有波动，整体表现较为稳定。2022年全球活性维生素D的销售仍集中在日本、中国以及美国市场，合计占据超过56%的市场份额。在全球其他国家中，活性维生素D制剂的销量分布较为分散。
来源：IMS医药数据库，沙利文分析
目前中国处于销售状态的活性维生素D产品有骨化三醇、阿法骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、帕立骨化醇以及艾地骨化醇共6个品种。虽然2020年和2022年受到COVID-19的影响，活性维生素D的市场在这两年略有波动，整体中国活性维生素D的市场在2018至2022年间总体呈现增长的趋势，2022年中国活性维生素D市场规模超过60亿元。
来源：沙利文分析
《报告》对全球、日本和中国活性维生素D市场概况、中国的上市产品和市场规模、维生素D受体临床在研管线、未来发展趋势进行了分析，更多详细内容可参考完整版报告。
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活性维生素D临床使用场景分析
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应用场景一 ：佝偻病
维生素D缺乏性佝偻病，又称营养性佝偻病，主要由于患儿体内维生素D不足因而引起全身性钙、磷代谢失常以致钙盐不能正常沉着在骨骼的生长部分，最终发生骨骼畸形。维生素D缺乏性佝偻病的病因主要有日照不足，维生素D或钙摄入不足，生长过速，疾病和药物带来的影响。
来源：文献检索，沙利文分析
根据《营养性佝偻病预防和管理的全球共识建议》，维生素D缺乏性佝偻病的主要治疗方案包括以下口服维生素D或活性维生素D、增加钙的摄入和改善生活方式三种，其中口服活性维生素D是目前最常用的治疗手段及治疗基础。
来源：文献检索，沙利文分析
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应用场景二 ：骨质疏松症
骨质疏松症是一种随着患者骨骼中含有的钙和无机物的流失，致使骨组织显微结构破坏或骨强度下降所导致骨脆性增加的慢性代谢性疾病。患病人数较多，最新数据表明，全球骨质疏松症患病人数已达2亿人，患病率高达18.3%。
来源：文献检索，沙利文分析
目前全球共有三种能够用于治疗骨质疏松症的活性维生素D产品上市，包括：骨化三醇、阿法骨化醇以及艾地骨化醇。这三种产品的原研药目前皆已进入中国，且已有对应仿制药上市并销售。在这三类活性维生素D中，骨化三醇以及阿法骨化醇已在中国有了悠长的使用历史；尽管艾地骨化醇于10余年前就在日本上市，但并没有在全球（尤其是欧美）广泛上市，中国是第二个上市应用的国家。
注：终端价格指的是该药物在2023年的最小制剂单位于中国中标或挂网价格
来源：文献检索，沙利文分析
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应用场景三 ：继发性甲状旁腺功能亢进
继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 是指慢性肾脏病患者在各种因素引起的高血磷或低血钙长期刺激下，甲状旁腺细胞分泌过多的甲状旁腺激素（PTH）所引起的疾病，超过85%的终末期慢性肾脏病患者患有该疾病，并发症较多，营养状况较差，一旦发生心脑血管意外、脓毒症等不良事件时，预后较差。
来源：文献检索，沙利文分析
目前全球共有七款适应症获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的活性维生素D及其衍生物的药物，其中仅有骨化三醇、阿法骨化醇以及帕立骨化醇这三种药物在中国上市，其余在中国皆处于临床试验阶段或临床前阶段。骨化三醇是最经典的用于治疗SHPT的药物。此外，由于新型活性维生素D药物的安全性更高，在国内外都有着广泛的患者使用群体。
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应用场景四：银屑病
银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种慢性炎症性皮肤病，会导致皮肤出现片状斑块并形成鳞屑，最常见于膝盖、肘部、躯干和头皮，多在冬季加重。目前全球已有超过1.25亿人正受扰于银屑病。我国银屑病患病率稳定在0.86%~3.29%之间。
来源：文献检索，沙利文分析
局部应用活性维生素D及其衍生物制剂后能够促进表皮的增殖或分化，是目前银屑病患者的一线治疗方式。现在全球主要获批用于治疗银屑病的活性维生素D衍生物包括他卡西醇、卡泊三醇以及马沙骨化醇三款。
注：终端价格指的是该药物在2023年的最小制剂单位于中国中标或挂网价格
来源：文献检索，沙利文分析
《报告》详细梳理了活性维生素D的四个应用场景，并对每个应采用场景的致病因素、疾病分类、疾病分期、流行病学、疾病负担、治疗方式和活性维生素D药物应用对比进行了分析，更多详细内容可参考完整版报告。
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活性维生素D行业壁垒分析
虽然活性维生素D已在中国使用多年，但是由于其原料药合成难度大、使用剂量低以及化学结构不稳定，给原料药的生产、制剂以及质量控制方面皆带来诸多挑战，因此国内少有公司能够同时自主生产活性维生素D的原料药及制剂，且口服制剂以软胶囊和胶丸这类较为容易实现大规模生产的剂型为主。目前活性维生素D行业中，能够实现自研、自产活性维生素D原料药及其相关制剂的厂商主要包括：海融制药、正大制药青岛（中国生物制药）以及国为医药等。
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行业壁垒一：原料药合成
由于活性维生素D及其衍生物的甾醇骨架中含有共轭双烯结构，该结构在光、热、氧条件下结构不稳定，容易发生化学变化生成杂质，给提纯带来难度，因此在工业生产活性维生素D的上游合成以及下游纯化分离环节皆有较大的难度。
《报告》详细梳理了活性维生素D上游合成壁垒、下游纯化分离难点与SFC超临界流体色谱优势，更多详细内容可参考完整版报告。
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行业壁垒二：制剂生产
目前活性维生素D已上市的剂型包括口服固体制剂、注射剂和半固体外用制剂等剂型均有相应产品上市。然而，这些制剂在生产工艺上都有相应的难点。
其中，低剂量的口服固体制剂制备尤为值得关注，由于活性维生素D容易引发高钙血症等副反应，因此单剂量产品中活性维生素D的含量通常不超过1mg或载药量＜0.01% (w/w)，相对于常规口服剂型而言，低剂量制剂往往会由于原料药与药用辅料混合不均匀导致低效力以及稳定性不佳等问题。
《报告》详细梳理了低剂量口服固体制剂制备难点、工艺、专利和双螺杆湿法制粒工艺优势，更多详细内容可参考完整版报告。
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行业壁垒三：质量控制
对于活性维生素D制剂而言，鉴于其低剂量药物制剂属性，因此除了其处方研究、工艺开发及放大生产以外，其制剂的质量控制与分析方法的建立也较常规制剂相比难度更高，也更具有挑战性。对于活性维生素D制剂而言，最主要的质量控制检查项目包括反映其均匀性的含量均匀度、表征其稳定性的有关物质（杂质）和含量、反映其晶型等可能变化的溶出度试验等，这些关键质量属性皆会直接影响药物的安全性、有效性和质量可控性。
《报告》详细梳理了活性维生素D制剂质量控制的三大难点，更多详细内容可参考完整版报告。
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活性维生素D公司介绍
海融医药
海融医药（NQ：870070），是一家坚持创新驱动和研发产品差异化竞争的制药企业，最早于2013年成立。公司拥有全球领先的活性维生素D衍生物类药物研发技术，并基于该技术已开发多条活性维生素D制剂产品管线，覆盖艾地骨化醇、度骨化醇等新型及天然活性维生素D，是目前我国覆盖活性维生素D最广的生产厂商。截至最新，海融医药在活性维生素D领域已申请专利24项；授权14件，其中发明专利10件，实用新型专利2件，外观设计专利2件。海融医药在活性维生素D产业做到上、下游全链条覆盖，是目前国内唯一一家开展全系列活性维生素D衍生物类原料药及制剂的医药企业。
帝人制药
帝人制药株式会社（简称：帝人制药，英文名：Teijin Pharma）于1970年代由帝人集团（TSE: 3401）的高分子化学业务发展而来，是帝人集团的核心子公司之一。此后经过半个世纪持续培育研究开发能力，融合了集团的材料、IT业务的不同的技术能力，不断深化预防/增进健康、治疗、康复/护理，为整个医疗服务周期做出贡献的综合性健康医疗解决方案，其拥有2款原研活性维生素D产品，分别是阿法骨化醇片剂和他卡西醇软膏。
利奥制药
利奥制药（英文名：LEO Pharma）是一家成立于1908年，总部坐落于丹麦的全球首屈一指的制药公司，产品销售覆盖全球100多个国家。利奥中国在中国专攻与皮肤领域疾病，目前已拥有银屑病、特异性皮炎和痤疮等治疗领域的共7个外用药物产品组。其开发的三款活性维生素D制剂分别为针对银屑病的单方及复方制剂。
罗氏制药
罗氏集团（英文名：Roche）成立于1896年，总部位于瑞士巴塞尔，拥有125年的历史, 是全球领先的生物技术、体外诊断公司和工业化生产原研药的企业之一。目前，罗氏制药在华共计25款产品，覆盖抗感染、抗肿瘤、血友病、风湿免疫、移植、骨质疏松、神经科学和贫血8大治疗领域。罗氏集团及其联盟企业分别推出了骨化三醇软胶囊、艾地骨化醇软胶囊以及艾地骨化醇片剂。
四川国为
成都国为生物医药有限公司（简称：国为医药）成立于2005年，总部位于成都高新区，是一家集研发、生产、销售于一体的综合性医药企业。公司产品主要集中在心脑血管、消化系统、抗感染、泌尿系统等领域，已获得28个药品生产批件，3个保健品生产批件，拥有授权专利41项，注册商标176项。国为医药目前拥有包括艾地骨化醇软胶囊、骨化三醇软胶囊以及帕立骨化醇注射液三款上市产品。
正大天晴
正大天晴药业集团股份有限公司（简称：正大天晴）是一家从事医药创新和高品质药品的研发、生产与销售的创新型医药集团，为中国生物制药（01177.HK）的核心子公司之一，致力于为患者提供更佳的健康解决方案和优质可负担的医药资源，是国内知名的抗肿瘤、肝病药物研发和生产基地。公司共有三款产品处临床阶段，分别为艾地骨化醇软胶囊、度骨化醇注射液以及度骨化醇软胶囊。
正大青岛
正大制药（青岛）有限公司（简称：正大青岛）是由正大制药集团投资设立的外商独资新型高新技术制药企业，公司产品分为海洋药物、中药、化学药和保健食品四大门类。公司自主研发上市的国家级新药——盖三醇（骨化三醇软胶囊）填补了国内空白，获山东省轻工业科技进步一等奖。公司目前拥有四款活性维生素D领域的上市产品，包括骨化三醇软胶囊和口服液、阿法骨化醇胶囊以及帕立骨化醇注射液。
