文丨叶睿远
编辑丨张桔
处于估值、基本面、政策和创新爆发的四重底部区域，医药板块终于在2月6日随大盘一起迎来全面反弹，医药（中信）当日在行业板块中涨幅居于首位，其中成为先锋的是创新药板块！
短期创新药反弹逻辑非常清晰，诊疗量恢复、集采高峰结束以及医保降价预期的稳定，都推动着业绩逐季改善，像当日国家医保局也表示在探索新上市药品首发价格新规。因此比如龙头股之一的恒瑞医药，过去一年单季度扣非净利润呈现了持续恢复的态势。
不过长期来看，创新药企仍需解决过度内卷的问题，以程度最突出的PD-1为例，现阶段已上市的PD-1/PD-L1高达16种，临床试验涉及药企高达150余家。在“Fast Follow”策略仍大行其道的阶段，未来能以“更卷”或者“出海”的方式应对的药企更有胜出的可能。
国内创新药获批数量在经历2022年罕见的腰斩之后，在2023年重新回归历史较高水平为40个。其中，有15种创新药通过“快速通道”获批，有近四成创新药在当年纳入了基本医保目录，表明药审和医保资源均进一步向具有明显临床价值、满足临床急需的新药倾斜。
东海证券研报指出，国产创新药海外授权频现，我国创新药企业陆续进入收获期，国际化步伐明显加快，中长期来看，建议重点关注创新实力强，具有真成长性的相关优质企业。同时，近期创新药、CXO回购增持消息频繁，例如属于创新药领域的亿帆医药公告，董事、董事会秘书、副总裁等核心人员共计220人拟增持3000万元-5000万元公司股份。
PD-1扎堆上市折射国内创新药“内卷”
作为多肽之前的创新药明珠PD-1，想必投资者对该类产品的扎堆上市并不陌生。据不完全统计，自国内首个PD-1产品——君实生物的特瑞普利获批至今，国内已上市的PD-1/PD-L1高达16种，目前市场份额最大的几家包括百济神州的替雷利珠、默沙东的帕博利珠、恒瑞医药的卡瑞利珠以及信达生物的信迪利。
另外，目前国内关于PD-1/PD-L1临床试验登记数量超过了650条，涉及企业高达150余家，显然用“内卷严重”来形容PD-1并不为过。当然，“内卷”的不止是PD-1，还有扎堆的HER2，几乎所有入局ADC的药企都有布局HER2管线。
靶点内卷不是孤例，疫苗领域也展现出高度内卷的相似场景。 以13价肺炎疫苗为例，2019年12月沃森生物才成为全球第二个、国内第一个自主研发13价肺炎疫苗的厂商，但两年后康方生物就成为了全球第三个获得13价肺炎疫苗注册的厂商。更不可思议的是，目前包括兰州所、智飞生物、康希诺、复星安特金、艾美卫信在内的5家厂商正在进行13价甚至更高价肺炎疫苗的III期临床试验，这还没考虑多家仍处于临床I期跟II期的疫苗厂商，可以预见未来竞争形势之残酷。当然，除13价肺炎疫苗以外，同样内卷的还有HPV疫苗等等。
为何早些年中国创新药企业身影难觅，现在却一家家“异军突起”，在热门靶点都能有充分的布局呢？实际上，当前大多数中国药企的创新药还不是真正意义上的创新药， 其中含金量最高的“First-in-Class（FIC）”仍相当罕见，近几十年来青蒿素可能是惟一一个，绝大多数国内的创新药都属于“Fast Follow”，即基于一个成熟的医学理论/医学发现/靶点等，绕开FIC的实现机制，去开发性能上与其类似的产品，从效果上来分具体又包括“Best-in-Class”、“Me-Better”、“Me-too”、“Me-Worse”等，现实中能达到“Best-in-Class”和“Me-Better”的药物也少之又少。正是靠着“Fast Follow”的跟随策略，国内创新药企业得以快速跟进市场上的热门靶点，在“上市-内卷-新靶点上市-新靶点内卷”的过程中不断循环。
在资金实力、研发能力以及基础研究功底尚且薄弱的前提下，“Fast Follow”反而是药企情理之中的选择，医药圈中人尽皆知FIC的花费之巨！比如JAMA健康论坛曾提到，花费于一个成功靶点的费用已高达近30亿美元，而国内最大的创新药企业恒瑞医药每年的研发费用不过50亿元人民币。在FIC“高不可攀”的无奈下，创新药企业自然也就只能通过“Fast Follow”的商业化策略来抢夺市场。
至于为何近几年创新药行业才给人相当内卷的感觉，还要从新药审批改革说起。以前国内医药行业的发展核心仍是解决“缺药少药”的矛盾，因此国产仿制药的进口替代是行业发展的主题，改革之前的新药审批速度可谓相当之慢。比如上述提到的创新药龙头恒瑞医药，截至去年中虽然已获批了15款新药，但在新药审批改革之前获批的仅两款。随着改革推进，凭借国内大量的临床资源，创新药企业开始了狂奔，目前逐渐形成了极为内卷的局面。
直面同行竞争
创新药企业应全力以赴加速开发
对于靶点相同的“Fast Follow”新药来说，要想在国内残酷的环境下拿到份额蛋糕，必须以最快的开发进度全力以赴。 因为只有挤进前三位，才有瓜分到前70%份额的可能性。以PD-1为例，根据PDB样本医院的销售数据，百济神州的替雷利珠、默沙东的帕博利珠、恒瑞医药的卡瑞利珠以及信达生物的信迪利四家的产品合计份额便超过了80%，这意味着其他跟随者或许已很难再分到市场份额。
2023年6月港股Biotech嘉和生物发布公告，其杰诺单抗（GB226）用于治疗复发╱难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的新药上市申请未获批准，这一事件标志着国内出现首个PD-1新药上市申请被拒的情形，这也是2015年新药审批改革以来的重要拐点。嘉和生物的申请被拒表明，国家药品监督管理局已重点在关注靶点研发同质化、创新程度不够的问题，并开始出手整治，从而将宝贵的临床资源释放给更有需要的品种。
因此，在“Fast Follow”仍大行其道的背景下，药企手握的资源及商业化推广能力，成为了影响管线推进速度的关键。 在临床阶段，谁能先发数据，谁能招到最好的GA（政府事务）负责人，谁就有希望更快拿到批文并完成医保准入，并不断地推进新适应症的落地，像百济神州的替雷利珠，截至2024年初已有12项适应症在国内获批，其中11项适应症已全部纳入国家医保药品目录。而到了商业化阶段，一方面比拼的是销售能力，像目前的PD-1已经卷成了白菜价，另一方面则是比拼药企自家管线的储备情况，由于PD-1是一款非常适合与其他品种联用的品种，对于产品线储备丰富的厂家而言，还可以通过捆绑套餐的方式进行销售，比如恒瑞医药便有“卡瑞利珠+紫杉醇”联用的产品套装，从某种程度上说，像该公司这类管线布局完善的大型药企来说，竞争实力确实要远强于单品种的Biotech，也就不难理解为何其一直是公募基金持仓规模最大的创新药企业。
避免内卷转而出海
非平台型Biotech企业的现实选择
考虑到更快更卷的策略对于非平台型的Biotech企业来说很难实现，因此出海自然而然也成为了国内创新药企业规避内卷的选择。 仍以PD-1为例，由于带量采购/医保谈判以及众多创新药企业的内卷，PD-1进口原研药在国内的平均销售价格仅为美国的15%。对比来看，参考首个成功闯关FDA的国产PD-1——君实生物的特瑞普利近期刚公布其在美国的定价，价格达到了国内价格的30多倍，即便如此，该价格仍显著低于美国销售的同类药物，国内创新药的成长空间由此打开。
不过国产PD-1的出海也并非一帆风顺。信达生物作为国产PD-1出海的先锋，早在2021年初便向FDA提交了信迪利单抗作为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法的上市申请（BLA），但是在2022年2月FDA的专家讨论会上，该申请被ODAC成员以信迪利使用中国临床数据在美申报上市为由遭一致反对，一个月后信达生物收到了被拒的回复函。此后，国内各家创新药企的PD-1出海也先后遭遇滑铁卢，直至2023年9月百济神州的替雷利珠单抗获欧盟委员会批准，从而实现了国产PD-1出海的“零突破”，后来就是2023年10月君实生物成功闯关FDA，其中的辛酸曲折或许只有实践出海的企业才能体会。
总的来说，此前国产创新药企的出海失利，也给后来者带来了许多宝贵的经验。一是受试者的人口学特征必须有广泛的适用性，2022年出海失利的几款产品，包括信迪利，关键的注册研究都仅仅在国内进行，结果或不具备典型性。二是对照组须选择申报地区的标准方案，比如国产产品的对标应选择默沙东的帕博利珠作为头对头实验的参照。三是尽可能申请特殊的临床需求，越是临床急需的适用症通过的概率便越大，比如百济神州替雷利珠此前在欧洲获批的食管鳞癌适应症，便是一度被忽略的疾病种类。
经过近期医药股的大幅调整后，例如百济神州的估值性价比充分显现，目前港股仅4倍的市净率，另外从出海营收的角度看国内药企无出其右，无论是此前的百悦泽（中国抗癌药出海的零突破）还是去年底欧盟委员会批准的替雷利珠（国内首款获批PD-1），也充分显示出海外市场对百济神州的认可。
当然创新药的利好还不仅来自国内，因减肥药而名声大振的诺和诺德同样官宣了好消息。本周大股东诺和控股宣布，将以全现金交易形式收购总部位于美国的生物制药合同制造商康泰伦特。作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元的预付款从诺和控股手中收购康泰伦特的三座灌装工厂。
最后需要提醒的是， 春节后创新药的龙头公司将逐渐交上年度成绩单，有心布局的投资者在关注上述两点产业层面竞争思路差异性的同时，同样需要密切关注基本面的业绩变化！
（本文观点仅代表作者，不代表本刊立场。文中提及个股仅做举例分析，不做买卖推荐。）
