导读：
子宫内膜损伤是导致不孕的重要因素，传统的常规治疗效果有限。作为近年来的新兴技术，干细胞疗法为这种疾病的治疗提供了新的希望。2022年8月发表在《Science Direct》上的一篇综述论文总结了关于干细胞修复子宫内膜损伤的最新研究进展。
子宫内膜是子宫的重要组成部分之一，为胚胎植入和妊娠维持提供必要的“土壤”。
正常情况下，子宫内膜是一个高度再生的组织，在月经周期中进行动态的，周期性的生长、分化、脱落和再生。
然而，子宫腔操作、感染和炎症都容易使子宫内膜发生严重损伤，再生修复困难，直接导致闭经、不孕、流产或其他严重症状。
从细胞层面来看，子宫内膜损伤发生是由于子宫内膜基质细胞的活力降低，甚至经历细胞凋亡，从而诱导子宫内膜萎缩和子宫内膜稳态的破坏。而子宫内膜损伤激活的细胞凋亡信号通路又抑制了子宫内膜血管生成，进而阻碍子宫内膜再生 。
更重要的是， 子宫内膜严重损伤通常是不可自然逆转的 。
临床上，成功修复和重塑子宫内膜的关键因素在于子宫内膜的再上皮化和血运重建，其次，抗感染和炎症控制是优化子宫内膜新生的重要环境保障。 但目前仍没有同时满足以上要求的理想的临床治疗方法，手术以及药物治疗都存在一些副作用或疗效甚微。
因此，妇科亟待探索在多个层面进行子宫内膜损伤修复的治疗方法，以改善子宫内膜损伤患者的子宫内膜微环境和耐受性状态，从而提高这些患者的妊娠率。
干细胞疗法作为许多领域新兴和有前途的疗法，在治疗脑损伤和白血病等各种疾病方面发挥着不可替代的作用。在子宫内膜损伤的治疗研究中，干细胞疗法得到了广泛的应用，在 减少子宫内膜纤维化 、 修复受损子宫内膜 、 改善子宫内膜接受性 方面取得了令人满意的效果。 （注：子宫内膜接受性是指子宫具有接受并容纳活性胚胎并成功建立妊娠的能力。）
央视曾报道一例用自身骨髓间充质干细胞对受损子宫内膜进行修复，从而让不能生育的妇女成功诞下健康婴儿的临床案例。
患者第一次怀孕流产后输卵管梗阻，在当地医院做试管婴儿，但胚胎未能着床。流产清宫后，子宫内膜严重受损。其宫腔四分之三的面积发生粘连，70%的面积瘢痕化。
2013年南京鼓楼医院院胡娅莉教授团队为该患者实施了宫腔分离手术，同时进行了胶原支架复合自身骨髓干细胞移植，术后复查宫腔镜，宫腔粘连消失，内膜血运良好。2014年患者再次进行了冻胚移植，成功妊娠，并最终顺利产下4.7斤的健康男婴。
南京鼓楼医院用干细胞修复子宫内膜/图源网络
该研究为促进干细胞疗法治疗子宫内膜损伤的临床转化应用提供了重要参考。
干细胞是一类具有较强自我更新能力和多方向增殖分化能力的细胞，因此它们可以直接诱导分化并取代受损组织，起到有利的治疗作用，在再生医学和免疫治疗领域具有极大的应用前景。
基于各种动物实验模型及临床实验的研究，发现 干细胞修复子宫内膜损伤主要是由于其分化能力，旁分泌活性和免疫调节作用 。
干细胞直接分化为功能性细胞
据报道，将间充质干细胞（MSCs）或子宫内膜干细胞移植到IUA患者或雌性大鼠的子宫腔中可以促进子宫内膜再生，这可能是由于干细胞的潜在分化能力。
除了直接分化成子宫内膜细胞外，多能干细胞（PSC）还可以分化成其他细胞，如基质细胞和血管内皮细胞，它们参与子宫内膜修复。
此外，PSC除了分化成功能细胞外，还可以通过分泌细胞因子和趋化因子来调节环境B细胞、NK细胞和巨噬细胞的行为，从而在修复Refs的子宫内膜中发挥作用。
干细胞的旁分泌活性和免疫调节作用
外泌体于20世纪40年代被发现，是直径为30-150nm的膜囊泡，含有蛋白质，脂质，核酸和其他调节生物学功能的关键物质，其生物学功能根据分泌它们的细胞而变化。
最近的研究表明，来自干细胞的外泌体作为旁分泌因子，可以调节受体细胞中相关基因的表达，以实现细胞和组织再生。它们通过改变信号通路、递送miRNA、释放细胞因子或改变功能蛋白来起作用。
例如，骨髓间充质干细胞及其衍生的外泌体能够显着增加CK19的表达并减少VIM，TGF-β1，TGF-β1R和Smad2的表达，从而显着增加受损子宫内膜组织中的腺体数量并减少纤维化的面积，从而恢复大鼠受损子宫内膜的功能.
这些外泌体还参与免疫系统的调节，从而调节受损组织的炎症反应以修复子宫内膜。
此外，干细胞产生的生长因子包括表皮生长因子（EGF），转化生长因子（TGF）和血小板生长因子BB（PDGF-BB）也可以发挥旁分泌活性，这可能对干细胞的行为产生协同作用和调节作用。
干细胞促进组织修复的其他机制
关于干细胞促进组织修复的机制的研究仍在进行中。到目前为止，已经发现了一些新的机制和靶点，如MMP-9和免疫调节。
2017年，徐玲团队发现将脐带间充质干细胞结合生物支架移植到大鼠中，能够通过上调大鼠子宫瘢痕中的MMP-9促进胶原降解，进而促进妊娠率的提高。
相信随着研究的继续，这些机制与靶点将变得越来越清晰。
丨结语
干细胞由于来源丰富、增殖率高、 免疫原性 低、无伦理问题等优点，在修复子宫内膜损伤方面具有巨大的潜力，目前以干细胞为中心的再生治疗或替代治疗正在不断展开，将为重度子宫内膜损伤的治疗带来新的希望。
参考资料：
Cen J, Zhang Y, Bai Y, Ma S, Zhang C, Jin L, Duan S, Du Y, Guo Y. Research progress of stem cell therapy for endometrial injury. Mater Today Bio. 2022 Aug 8;16:100389. doi: 10.1016/j.mtbio.2022.100389. PMID: 36033375; PMCID: PMC9403503.
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