科学家Gabriela Chiosis正在研究蛋白质的形成与相互作用。
本期要点：
在人体随时间积累的压力源最终会导致蛋白质“错误的相互作用”，从而导细胞功能障碍。
细胞内称为多蛋白复合物的网络会导致蛋白质错误地聚集在一起，并可能导致疾病。
MSK 斯隆的研究人员正在开发针对这些多蛋白复合物并恢复正常细胞功能的药物。
这些药物正在进行阿尔茨海默病和不同类型癌症的临床试验。
斯隆凯特琳研究所的科学家 Gabriela Chiosis 是化学生物学项目的成员，她致力于研究蛋白质如何形成和互作，以及当这些蛋白质出现问题时导致疾病的原因。
2021年8月3日，她在《自然-通讯》上发表了最新论文，展示了如何探索开发一种能够检测并且逆转中枢神经系统中蛋白质功能障碍的新药。该药物已经在阿尔茨海默病的临床试验中进行测试。另一项针对胶质母细胞瘤的临床试验也将很快启动，胶质母细胞瘤是最具杀伤力的脑癌。
Chiosis博士将在本文中阐述她的研究和发展方向。
您的研究与MSK斯隆其他科学家的有何不同？
当大多数人想到癌症的成因时，他们会想到导致疾病的基因变化。MSK 在肿瘤测序和基于肿瘤基因突变的治疗方面做出了巨大的努力。
我认为基因突变只是一种可以影响细胞行为方式的压力源。细胞及其环境中许多其他类型的变化也会影响其功能。这些变化会在人体随时间累积，最终导致蛋白质发生错误的互作，反过来对细胞行为产生负面影响。
您提到了错误互作的蛋白质，这是什么意思？
确保细胞内数千种蛋白质正确的相互作用对于保持细胞正常地运作至关重要。伴侣蛋白帮助正常细胞中的蛋白质折叠并以正确的方式聚集在一起，确保它们与正确的伴侣蛋白相互作用。
2016年时，我发表了一篇伴侣蛋白如何相互结合，制造出疾病培育网络的论文，我们将其命名为多蛋白复合物。在癌细胞中，错误结合的蛋白质参与了癌细胞存活所需的细胞过程。因此，我们认为用药物靶向这些多蛋白复合物可能是破坏癌细胞的好方法，因为药物能消除多蛋白复合物的生存机制。
另一方面，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，错误互作的蛋白质是影响记忆和思维的链接的重要关键。我们去年发表了这一发现。在这种情况下，靶向多蛋白复合物实际上具有修复作用，因为它能第一时间消除导致神经细胞缺陷的机制。
在这篇论文中，您对于靶向多蛋白复合物的药物有何发现？
制造靶向多蛋白复合物的药物面临着重大挑战。首先，他们需要能够区分存在于身体每个细胞中的正常伴侣蛋白和疾病伴侣蛋白。我们为此开发的初始药物 PU-H71 已在淋巴瘤、乳腺癌和急性髓性白血病的临床试验中进行了研究。但 PU-H71 无法穿过血脑屏障，所以该药物对脑肿瘤和阿尔茨海默病无效。
我们的第二项挑战是创造一种能够跨越这一障碍的多蛋白复合药物。这也导致我们发现了另一种药物，称为 PU-AD。我们去年的研究表明，PU-AD 可以分解由多蛋白复合物产生的缺陷蛋白质网络，并修复神经细胞之间的信号传导问题。给予药物后，小鼠在记忆测试中表现更好。
现在，我们正将 PU-AD 的使用范围扩大到包含多蛋白复合物的胶质母细胞瘤。通过添加放射性探针，我们在老鼠身上验证了药物正确的流向——肿瘤，而不是动物大脑或没有多蛋白复合物的身体部位。我们证明了这种药物不仅作用于癌细胞本身，还作用于癌细胞周围微环境中的细胞。这些细胞还有助于肿瘤存活，包括抵抗化学疗法和放射线。
我们相信这类成像可以帮助我们确定哪些患者可能从靶向多蛋白复合物的药物中受益。并非所有癌症都含有多蛋白复合物或含有同样含量的多蛋白复合物，因此我们预计这些药物将用作精准肿瘤治疗的一部分，并仅用于体现肿瘤合适特征的患者。
脑部扫描
脑部扫描显示 PU-AD 定位于小鼠大脑中的肿瘤。红色、橙色和黄色代表药物的最高浓度。改编自《自然-通讯》中的一张图片。
该研究的下一步计划是？
PU-AD 已经处于针对轻度阿茨海默病患者的 II 期研究中。一项 I 期试验表明，在没有阿茨海默病的健康志愿者上用药是安全的。下半年，我们计划启动一项 I 期研究，评估 PU-AD 治疗胶质母细胞瘤的安全性。这项多地试验将在 MSK 斯隆和其他医院进行。
您的合作研究者是？
Viviane Tabar （神经外科部门主任、Theresa Feng神经外科荣誉主席） 是这项研究的重要成员。她的小组给了我们植入小鼠体内的胶质母细胞瘤样本，让我们能够测试这种药物对抗脑癌的作用。 MSK斯隆的核医学和成像团队，包括放射化学家Jason Lewis 和Naga Vara Kishore Pillarsetty 以及核医学医师 Mark Dunphy，也参与了这项研究，包括提供放射性探针和在大脑中检测它们的技术。
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关于 MSK
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MSK斯隆在《美国新闻与世界报道》年度最佳医院排名中被评选为全美第二大癌症治疗医院。这个名誉卓著的排名已存在三十多年，而MSK斯隆一直位居全美前两大癌症医院之列。
MSK斯隆总裁兼首席执行官 Craig B. Thompson （医学博士）说：“MSK斯隆被连续公认为顶级癌症中心，证明了 MSK 社区的每一位成员都在致力推进我们的使命并持续增强对患者的护理。这一荣誉肯定并巩固了我们在突破性研究、临床治疗的探索与推进和癌症预防宣传，以及对于所服务的患者和家庭的卓越贡献和领导地位。”
今年，《美国新闻与世界报道》将MSK斯隆评为美国首屈一指的癌症治疗、研究和教育医院之一，是基于MSK 斯隆专家们在他们各自关注的领域做出开创性贡献的认可。其中包括重新定义乳腺癌患者的标准治疗，在免疫治疗临床试验（并帮助直肠癌患者避免放化疗和手术）中实现空前100%的反应率，率先使 mRNA 疫苗用于胰腺癌治疗，以及解决癌症治疗造成的经济负担和公平性。
MSK 疾病亚专科，包括耳鼻喉科、泌尿科、糖尿病和内分泌科、肠胃内科和肠胃外科、肺和肺手术、老年病科，荣登该出版物的前 50 排名。MSK 在另外五个亚专科类别中也被评定为“高绩效”，包括神经内科和神经外科、结肠癌手术、肺癌手术、卵巢癌手术和前列腺癌手术。
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